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胰腺腺癌中 STAT3 通路的治疗靶向性：临床和临床前文献的系统回顾
胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种发病率不断上升的高度致命疾病。在大多数情况下，胰腺癌都已进入晚期，只有 20% 的病例可以接受手术切除。在患者预后结果方面，胰腺腺癌排名最后，总体 5 年生存率为 2-9% [1,2]。尽管随着新手术技术和药物疗法的引入，胰腺腺癌的治疗正在不断发展，但结果仅取得了微小的改善。由于耐药性高，化疗和放疗在转移性 PDAC 中收效甚微，只能略微延长患者的生存期 [3]。目前，转移性 PDAC 的治疗方案是，对于体能状态良好的患者采用改良 FOLFIRINOX/FOLFIRINOX 或白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨，对于体能状态较差的患者采用吉西他滨联合或不联合第二种药物 [4]。最近，研究 PDAC 免疫疗法更新的试验除具有微卫星不稳定性的腺癌亚组外，其余结果均为阴性[5]。考虑到缺乏有效的治疗方法，确定新的生物标志物和治疗靶点对于制定新的治疗策略和改善临床结果至关重要。最近的研究表明，涉及 STAT3 的信号通路在几种人类恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）以及实体瘤（如肝细胞癌、食道癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌）的肿瘤发生、进展和耐药性中起关键作用[6,7]。PDAC 动物模型表明，STAT3 是干细胞自我更新和癌细胞存活的重要调节器[8,9]。 STAT3 的上调已被证明能促进胰腺上皮肿瘤发展为 PDAC [ 10 , 11 ]，以及肝脏中促转移微环境的形成 [ 12 ]。此外，STAT3 已被证明能介导化疗耐药性，并与 PDAC 根治性切除术后的不良后果有关 [ 13 – 15 ]。如图 1 所示，IL-6 型细胞因子（IL-6、IL-10、IL-11、白血病抑制因子 (LIF)、心脏营养素-1 (CT-1)、制瘤素-M (OSM)、睫状神经营养因子 (CNTF)）结合糖蛋白-130 (GP130) 并激活 Janus 激酶 (JAK)，进而磷酸化 STAT3 以及 PDAC 肿瘤细胞以及肿瘤微环境 (TME) 细胞中的其他信号介质 [ 16 ]。 PDAC 中的 TME 是一个复杂的系统，它由广泛的基质网络和不同的细胞成分组成，例如胰腺星状细胞 (PSC)、癌相关成纤维细胞 (CAF)、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、肥大细胞、调节性 T 细胞和髓系抑制细胞 (MDSC)，它们协同作用支持肿瘤进展、免疫逃避和转移扩散。TME 内不同细胞之间的相互作用由信号分子介导，例如通过 IL-6 型细胞因子激活 STAT3。例如，PDAC 肿瘤细胞可以刺激免疫细胞分泌 IL-6 型细胞因子，支持免疫抑制性 TAM 和 MDSC 的发育以及 PSC 和 CAF 的激活，进而通过正反馈回路诱导炎症细胞因子的分泌 [11,17-22]。因此，STAT3 激活通过抑制调节性 T 细胞驱动免疫细胞走向免疫抑制表型，进而维持肿瘤免疫逃逸。此外，STAT3 的磷酸化导致下游靶基因转录增强，从而促进血管生成、侵袭和上皮-间质转化 (EMT) [23]。因此，涉及 STAT3 的通路似乎是治疗 PDAC 的有希望的药物靶点。尤其是IL-6已被证实是克服化疗耐药性的潜在有效治疗方法。本研究旨在通过系统定性文献综述，全面总结针对胰腺腺癌GP130/JAK/STAT3通路的治疗方法。
一个新颖的外显子14跳突变对肺腺癌中克里唑替尼的反应
为了探测靶向治疗的肿瘤的基因组谱，对组织标本和相关的血液样本进行了NGS分析，并确定了Met Exon 14跳过突变（C.3026_3028+11DEL）（图1B和1C）。未发现其他驱动基因变体。突变等位基因频率为33.87％。同样，组织样品的放大片段小于18S rRNA，与Met Exon 14跳过H569细胞系相似，进一步证实了Met Exon 14跳过的出现（图1D）。根据这些发现，患者每天两次开始用250毫克Crizotinib治疗。最值得注意的是，经过一个月的治疗后成像显示肿瘤显着减少。他的肺肿瘤的大小为1.0 cm×0.8 ccm×0.4 cm，符合recist的部分反应标准（-98％，图1E）。这持续了4个月，直到他经历了与疾病无关的死亡。
ORACLE（一种与肺腺癌患者生存相关的克隆表达生物标志物）的前瞻性验证
人类肿瘤的自然病史和治疗反应各不相同，这在一定程度上是由于遗传和转录组异质性造成的。在临床实践中，单点针吸活检用于对这种多样性进行采样，但癌症生物标志物可能会因单个肿瘤内的空间基因组异质性而混淆。在这里，我们通过分析 TRACERx 研究中 184 名肺腺癌患者的 450 个肿瘤区域的多区域全外显子组和 RNA 测序数据，研究克隆表达基因作为采样偏差问题的解决方案。我们前瞻性地验证了克隆表达生物标志物结果风险相关克隆肺表达 (ORACLE) 与临床病理风险因素以及 I 期疾病的生存关联。我们扩展了我们对机制的理解，发现克隆转录信号在组织侵袭之前是可检测到的，可作为致命转移性克隆的分子指纹并预测化疗敏感性。最后，我们发现 ORACLE 将遗传进化措施（包括染色体不稳定性）编码的预后信息总结为简洁的 23 个转录本检测。
基于知识的机制模型可准确预测 EGFR 突变肺腺癌中吉非替尼的病情进展
肺腺癌 (LUAD) 与晚期低存活率相关。尽管靶向疗法的发展已经改善了具有已识别的特定基因改变（例如表皮生长因子受体基因 (EGFR) 上的激活突变）的 LUAD 患者的预后，但肿瘤耐药性的出现最终会发生在所有患者中，这推动了新疗法的开发。在本文中，我们提出了 In Silico EGFR 突变型 LUAD (ISELA) 模型，该模型将 LUAD 患者的个体特征（包括肿瘤遗传异质性）与第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼作用下的肿瘤大小演变和肿瘤随时间的进展联系起来。该转化机制模型收集了有关 LUAD 的广泛知识，并在多个尺度上进行了校准，包括体外、人肿瘤异种移植小鼠和人类，重现了 90% 以上的已识别实验数据。此外，该模型的覆盖率为 98.5%，负对数秩检验为 99.4%，准确重现了 Lux-Lung 7 临床试验中的进展时间，该试验在校准中未使用，因此支持该模型具有较高的预测价值。这种基于知识的机制模型可以成为开发针对 EGFR 突变 LUAD 的新疗法的宝贵工具，为生成合成对照组奠定基础。
DNA损伤修复缺乏胰腺腺癌：临床前模型和临床视角
胰腺导管腺癌（PDAC）是全球最致命的癌症之一，几十年来，生存率几乎没有提高。在精确医学时代，量身定制的针对疾病突变的治疗策略彻底改变了癌症治疗。下一代测序发现，所有PDAC肿瘤中最高三分之一含有DNA损伤修复（DDR）基因的有害突变，突显了这些基因在PDAC中的重要性。DDR基因突变促进肿瘤发生，治疗反应和随后的抗性的机制仍未完全了解。因此，存在阐明这些过程并发现相关的治疗药物组合和策略以靶向PDAC中DDR缺乏效率的机会。但是，临床前研究的限制是由于适当的实验室实验模型的局限性。有效概括其原始癌症的模型倾向于提供高水平的预测性和对临床前发现向诊所的有效翻译。在这篇综述中，我们概述了DDR表达在PDAC中的出现和作用，并提供了针对这些途径的临床试验和临床上模型的概述，例如2D细胞系，3D类器官和小鼠模型[基因工程的小鼠模型（GEMM），以及患者的Xenograft（PDX）（PDX）使用了PDAC DRDRECTICTINCTICTICTICTICT in PDAC DDRDDRDRDDRDRDDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDR。
通过生成变压器学习人类疾病的自然史
大多数患者在寻求治疗时失去了最好的手术机会[3，4]。因此，确定结肠癌的新型诊断和治疗靶标对于增强其诊断和治疗以及改善患者预后至关重要。衰老代表对各种应力信号的细胞反应，可保护细胞免受不必要的伤害。在癌症的背景下，衰老具有双重功能：它通过抑制受损细胞的增殖而充当肿瘤抑制因子，同时通过促进炎症环境来促进癌症。此外，癌细胞也可以表现出衰老反应。这既提出了癌症顺序治疗的挑战和机会，然后利用衰老疗法进行了鼻溶疗法[5]。长的非编码RNA（LNCRNA）是一种超过200个核苷酸的非编码RNA。它通过调节基因表达而在生物学上发挥作用，并且对癌症的发展和进展至关重要[6]。lncRNA在调节结肠癌中的各种过程中发挥了重要作用，包括细胞增殖凋亡和细胞死亡，以及影响细胞周期迁移，能力，艾symal转变（T），癌症干细胞行为以及对结肠癌疗法的耐药性[7]。E2F1反应LncRNA LIMP27与P27 mRNA竞争与细胞质HNRNP0结合，选择性下调P27表达。这种相互作用会导致G0/G1相细胞周期，并促进缺乏p53的结肠腺癌细胞的增殖，肿瘤性和治疗性[8]。研究结肠腺癌中与衰老相关的LincrNA可以增强我们对这种癌症发作和进展的分子机制的理解，同时也为发展新的潜在干预策略铺平了道路。
勘误：PSMB6在肺腺癌中的免疫调控及预后预测模型的建立及验证
赵海洋、罗可欣、刘梅寒、赵永胜、张红攀。除了现有的附属机构外，他们还应该有中国四川省南充市川北医学院附属医院。更正后的单位如下： 赵海洋 1,2,3,4,† ，罗可欣 1,2,3,4,† ，刘梅涵 1,2,4,5,† ，蔡元泽 2 ，刘思曼 2 ，李诗娟 6 ，赵永胜 1,2,3,*，张红攀 1,2,5,7,* 1.川北医学院附属医院，四川省南充市 2.川北医学院附属医院胸外科，四川省南充市 5.川北医学院附属医院肿瘤科，四川省南充市 6.南充市中心医院，四川省南充市 7.四川省治疗性蛋白质重点实验室，四川省南充市原文已更新。
CENPF（+）癌细胞促进早期TP53突变体肺腺癌的恶性进展
以小结节（IA阶段）为特征的早期肺腺癌（LUAD）的预防和精确治疗仍然对临床医生来说是一个重大挑战，这在很大程度上是由于对对不稳定性腺癌的预旧植物范围内的致癌机制的有限理解。我们的研究强调了由TP53突变驱动的癌细胞表现出高表达的癌细胞（CENPF）的关键作用，在TP53突变驱动的过程中，在从质量研究到侵入性LUAD的过渡期间，这些突变变得越来越普遍。从生物学上讲，癌细胞（CENPF +）表现出强大的增殖和类似茎状的能力，从而推动了早期LUAD的恶性进展。在临床上，组织中针对CENPF的自身抗体和组织中的癌细胞（CENPF +）升高与早期LUAD的进展呈正相关，尤其是在IA阶段的早期LUAD的进展。我们的发现表明，癌细胞（CENPF +）在策划Luad的恶性进化中起着核心作用，并具有作为早期检测和治疗疾病的新生物标志物的潜力。
肺腺癌与特发性肺纤维化共享基因和信号通路的探索
特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明的慢性、进行性、纤维化间质性肺疾病（ILD）（1）。IPF患者确诊后的中位生存期为3-5年（2）。IPF的主要特征之一是激活的肺成纤维细胞和肌成纤维细胞过度沉积细胞外基质（ECM）蛋白，导致气体交换减少，最终导致呼吸衰竭（3-5）。一项流行病学研究报告显示，IPF的发病率为每10,000人0.09人，患病率为1.30人（6）。IPF患者除了病情进一步进展导致的急性加重（AE）和慢性呼吸衰竭外，肺癌（LC）的发生也是该类患者死亡的主要原因之一（7）。研究报告称，大多数肿瘤通常位于下叶和肺周围，70% 的癌症出现在胸部纤维化区域 (8)。此外，研究表明，活化的间充质细胞在癌症和纤维化中起着至关重要的作用 (9)。其他研究也表明，IPF 的病理生理学与 IPF 患者腺癌恶性程度增加有关。然而，关于潜在过程的许多信息仍然未知。
肺腺癌患者的 EML4-ALK (E13:A20) 和 GPAT3-ALK (G3:A20) 突变
间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因变异（重排/融合、突变或扩增）已发现于多种肿瘤中，ALK变异是非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤进展的主要外在原因，仅次于EGFR突变，约占NSCLC患者的2%～7%，最常见于年轻非吸烟肺腺癌患者。存在ALK重排（融合）的NSCLC对ALK抑制剂敏感，而存在某些ALK激酶区域获得性突变（如L1196M、G1269A、G1202R、T1151dup、l1152R、C1156Y、F1174L等）或拷贝数扩增的NSCLC可能对早期一代ALK抑制剂克唑替尼耐药，但对新一代ALK抑制剂敏感[1]。 NGS可以帮助我们准确检测出ALK新的融合基因，指导我们理解ALK融合基因在NSCLC中的意义。既往研究发现，ALK的不同融合亚型可影响患者对不同TKI药物的敏感性，如P.il1171ASN突变（C.3512T>A）可诱导对克唑替尼和艾乐替尼的耐药，但对舍曲替尼无耐药性；P.tHR790MET突变是TKI耐药的主要机制（C.2369C>T）[2]。