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家庭毛细血管采样和 1 型糖尿病筛查......
目的：通过家庭毛细血管取样筛查普通儿童人群的 1 型糖尿病 (T1D)、乳糜泻 (CD) 和自身免疫性甲状腺疾病 (AITD)。方法：邀请 6-9 岁和 13-16 岁的瑞典学童在家中进行毛细血管取样筛查。样本通过邮寄方式返回，并评估与 T1D、CD 和 AITD 相关的自身抗体。持续自身抗体阳性的儿童被转诊进行临床随访。结果：在 19,593 名受邀者中，3,527 名 (18.0%) 同意参加，2,315/3,527 (65.6%) 提交了足够量的血液样本。830/2,301 (36.1%) 的样本发生溶血。排除 42 名已知患有 T1D、CD 或 AITD 的儿童和两名拒绝提供确认样本的自身抗体阳性儿童后，最终纳入 2,271/19,593 (11.6%) 名儿童。211/2,271 (9.3%) 名儿童有持续性自身抗体：60/2,271 (2.6%) 名儿童有 T1D 自身抗体，61/2,271 (2.7%) 名儿童有 CD 自身抗体，99/2,271 (4.4%) 名儿童有 AITD 自身抗体；9/2,271 (0.4%) 名儿童对 ≥ 1 种疾病呈自身抗体阳性。经过临床随访，3/2,271 (0.1%) 名儿童被诊断为 T1D，26/2,271 (1.1%) 名儿童被诊断为 CD，6/2,271 (0.3%) 名儿童被诊断为 AITD。有一级亲属 (FDR) 患有 T1D、CD 和/或 AITD 的儿童与没有 FDR 的儿童相比，自身抗体的发生率更高（63/344，18.3%，vs. 148/ 1,810，8.2%）（p < 0.0001，OR 2.52，95% CI 1.83 – 3.47），筛查发现诊断的发生率也更高（14/344，4.1%，vs. 21/1,810，1.2%）（p < 0.0001，OR 3.61，95% CI 1.82 – 7.18）。这些儿童中有一半的筛查结果显示除了 FDR 之外的其他疾病呈阳性。
扩展报告血液 B 淋巴细胞中差异甲基化 DNA 区域与原发性干燥综合征的遗传风险位点之间的重叠
摘要 背景 除遗传因素外，表观遗传学改变，尤其是与 DNA 甲基化相关的改变，在原发性干燥综合征 (pSS) 和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发病机制中发挥着关键作用。本研究旨在通过全基因组甲基化方法评估甲基化失调在 pSS 发病机制中的作用。 患者和方法 本研究纳入了 26 名女性 pSS 患者和 22 名年龄匹配的对照。利用磁珠从外周血单核细胞中分离 CD4+ T 细胞和 CD19+ B 细胞，并使用 In finium Human Methylation 450 K BeadChips 分析它们的全基因组 DNA 甲基化谱。患者和对照之间 DNA 甲基化中位差异至少为 7% 且 p<0.01 的探针被认为存在显著差异甲基化。结果与 T 细胞相比，甲基化改变主要存在于 B 细胞中。在 B 细胞中，观察到遗传风险位点中差异甲基化探针基因的富集，表明相同基因中同时存在遗传和表观遗传异常。B 细胞中的甲基化改变在某些特定途径中更为常见，包括干扰素调节基因，主要发生在自身抗体阳性的患者中。此外，活动性疾病患者的 B 细胞中差异甲基化探针基因的比例过高。结论本研究表明与 T 细胞相比，B 细胞中 DNA 甲基化模式的失调更为重要，强调了 B 细胞在疾病发病机制中的重要性。B 淋巴细胞和遗传风险位点中差异甲基化探针基因的重叠是一个新发现，凸显了它们在 pSS 中的重要性。
HOMA-IR和Matsuda指数作为自身抗体阳性亲戚中1型糖尿病进展的预测指标
抽象目标/假设我们评估了HOMA-IR和Matsuda指数是否与1型糖尿病的阶段有关。方法研究了预防试验网途径的1型糖尿病患者（n = 6256）的个体的自身抗体（AAB）阳性亲属。通过调整胰岛素分泌，Index60和胰岛素生成指数（IGI）的测量，评估了胰岛素抵抗（HOMA-IR）和胰岛素敏感性（MATSUDA指数）与BMI百分位数（BMIP）和年龄的关联。cox回归用于确定HOMA-IR和Matsuda指数的杂物是否预测了从未上演（<2 AAB）到第1阶段（≥2个AAB和正常甘油症）的过渡，从阶段1到第2阶段2（≥2个AABS（具有dydysglycaemia），以及diabetes as ADA的diabetes as critialia as a后，结果与基线年龄和BMIP（p <0.0001）有着强烈的HOMA-IR（正）和Matsuda指数（逆）。在调整索引60后，从第1阶段到第2阶段的过渡与较高的HOMA-IR和较低的Matsuda索引（HOMA-IR：HR = 1.71，P <0.0001； MATSUDA索引，HR = 0.40，P <0.0001），与从阶段1或2阶段到1或2阶段到3阶段到第3阶段到3（HOMA-ir：homa-ir：homa-ir：hora-ir：hr：hr：hr：1.98：1.98，p = 1.98，p = 0. 98; HR = 0.46，p <0.0001）。没有调整，homa-ir的进展关联与第3阶段的关联是逆的，而对Matsuda指数的阳性是呈阳性的，而在方向性的相反，调整是相反的。当使用IGI代替Index60时，发现相似。结论/解释为1型糖尿病的第2阶段和第3阶段的进展随着HOMA-IR的增加而增加，并在调整胰岛素分泌后随着Matsuda指数的减少。胰岛素分泌的指标似乎有助于解释与1型糖尿病与HOMA-IR或AAB阳性亲戚中的Matsuda指数的关联。
SRP 2024 小册子 - 德克萨斯 A&M 医学院
急性肾损伤 (AKI) 会导致肾细胞受损，随后形成纤维化和炎症的反馈回路，导致过滤减少，最终导致慢性肾病 (CKD)。在许多肾脏病理中，免疫系统会产生与受损肾脏结构结合的致肾炎自身抗体。由于淋巴管在适应性免疫反应中的作用，我们假设操纵淋巴管内皮细胞 (LEC) 生物学会影响这种自身抗体反应。为了验证这一假设，我们使用了一种小鼠模型，其中 LEC 缺乏鞘氨醇-1-磷酸 (S1P) 转运蛋白 Spns2，这应该会限制效应淋巴细胞反应。使用顺铂或羊肾毒性血清在 LEC Spns2 基因敲除小鼠中诱发 AKI。在受伤和 CKD 进展后的不同天数对小鼠进行评估。使用未受伤小鼠的肾脏蛋白，开发了一种酶联免疫吸附试验 (ELISA)，以测试受伤小鼠的免疫球蛋白 (Ig) 类型和对肾脏蛋白的反应性是否发生变化。使用这种新的 ELISA 方法，测量了每种 AKI 模型中 IgG、IgG1、IgG2、IgA 和 IgM 的相对浓度。我们发现，重复的顺铂损伤不会导致 LEC Spns2 KO 小鼠的 Ig 差异，但回忆顺铂再损伤模型表现出 IgG 反应受损。在肾小球肾炎中，Spns2 KO 小鼠的 IgG 水平显着升高，主要由 IgG1 驱动。因此，LEC S1P 在抗体介导的损伤反应中起着关键作用。未来的工作将在 ELISA 中利用受损肾脏蛋白，测量 IgE 和 IgD 水平，并尝试识别 CKD 中的特定自身反应性 Ig 抗原。
CGAS刺道途径不会促进SLE> sle>的鼠模型中的自身免疫性
检测DNA是宿主防御的重要决定因素，也是自动弹性和自身免疫性疾病的驱动因素。未能在dnaseii或iii（trex1）中降解自DNA，从而导致CGAS刺激途径的激活。表达可改善疾病表现。然而，全身性红斑狼疮（SLE）在相对于内体TLR中的CGAS插入途径的贡献是有争议的。实际上，在FAS具有足够的SLE-Prone小鼠中，Sting缺乏效率未能营救，并实际上加剧了疾病表现。现在，我们将这些观察结果扩展到了i.p.诱导的SLE的慢性模型。注射TMPD（Pristane）。 我们发现，与CGAS刺激含量相比，CGA和刺激性不仅无法从TMPD诱导的SLE中拯救小鼠，而且导致自身抗体产生和蛋白尿水平更高，而蛋白尿水平则更高。 此外，我们使用CRISPR/CAS9在纯MRL/FAS LPR背景上产生了CGAS KO FAS LPR小鼠，发现疾病略微加剧，并且没有减弱。 我们假设CGAS插入途径会限制TLR激活，从而限制了这两个模型中的自身免疫性表现。 与此前提一致，与CGA或STING单一敲门动物相比，缺乏CGA和UNC93B1或Sting或Sting的小鼠会产生最小的全身自身免疫性。 尽管如此，B6小鼠中TMPD驱动的狼疮被废除了DNase I的AAV递送，暗示了DNA触发器。 总体而言，这项研究表明，CGAS刺激途径并不能促进SLE鼠模型中的全身自身免疫性。注射TMPD（Pristane）。我们发现，与CGAS刺激含量相比，CGA和刺激性不仅无法从TMPD诱导的SLE中拯救小鼠，而且导致自身抗体产生和蛋白尿水平更高，而蛋白尿水平则更高。此外，我们使用CRISPR/CAS9在纯MRL/FAS LPR背景上产生了CGAS KO FAS LPR小鼠，发现疾病略微加剧，并且没有减弱。我们假设CGAS插入途径会限制TLR激活，从而限制了这两个模型中的自身免疫性表现。与此前提一致，与CGA或STING单一敲门动物相比，缺乏CGA和UNC93B1或Sting或Sting的小鼠会产生最小的全身自身免疫性。尽管如此，B6小鼠中TMPD驱动的狼疮被废除了DNase I的AAV递送，暗示了DNA触发器。总体而言，这项研究表明，CGAS刺激途径并不能促进SLE鼠模型中的全身自身免疫性。这些数据对开发用于全身自身免疫性的CGAS定向疗法具有重要意义。
病例报告糖尿病酮症酸中毒是年轻糖尿病患者的首发表现：区分不同类型糖尿病的临床方法
印度尼西亚雅加达综合医院 2 印度尼西亚大学医学院内科 *通讯作者：M. Ikhsan Mokoagow，医学博士，医学硕士，理学硕士。印度尼西亚雅加达法特玛瓦蒂中央综合医院内科内分泌、代谢和糖尿病科。电子邮件：mimokoagow@gmail.com。摘要糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 是糖尿病的急性代谢并发症。虽然它最常发生在 1 型糖尿病 (T1DM) 中，但 DKA 也可能发生在其他类型的糖尿病中。遇到 DKA 病例需要进一步评估以确定糖尿病类型并对患者进行相应治疗。通过临床方法对表现不寻常的 DKA 病例进行糖尿病类型的诊断。一名 30 岁男性因突发呼吸困难到急诊室就诊。实验室检查显示血糖水平为 506 mg/dL，血酮水平为 2.6 mmol/L，碳酸氢盐水平为 5 mEq/L。他的糖化血红蛋白为 15.3%。他之前没有被诊断出患有糖尿病。研究表明，不同类型的糖尿病的 DKA 临床和生化参数存在重叠。在采取挽救生命的治疗措施后，应进行进一步的临床和实验室评估。自身抗体滴度（即：抗谷氨酸脱羧酶、胰岛抗原 2、锌转运蛋白 8 和胰岛素的自身抗体）和 c 肽水平的测量可能有助于确定该患者的糖尿病类型。在年轻人中确诊某种类型的糖尿病可能具有挑战性。根据临床特征，该患者被推定诊断为自身免疫性糖尿病，特别是成人隐匿性自身免疫性糖尿病 (LADA)。关键词：糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、青年人
波士顿儿童医院的博士后职位
Kohlgruber实验室研究了人类疾病的免疫特异性基础，并将高通量分子，遗传和免疫学测定应用于破译免疫系统的特异性和相互作用。我们将人类和小鼠免疫学与单细胞转录组学，合成生物学以及免疫受体特异性筛查方法相结合，以了解自身免疫性，癌症和感染性疾病的分子基础。我们的工作在于转化免疫学和生物技术的交集，我们试图开拓创新策略，以提高我们审问和调节免疫系统的能力，并利用我们的发现来开发精确疫苗和免疫治疗学。我们正在寻求一名博士后研究员，为一个令人兴奋的研究项目进行研究，以剖析自身免疫的特定抗原特定基础。研究项目将利用人类样品和细胞系研究类风湿关节炎中滑膜T细胞的抗原特异性和功能，并检查检查点抑制剂诱导的自身免疫性不良事件。多维分析将用于进行研究，包括流式细胞仪，单细胞分析，全基因组T细胞抗原发现筛选，高吞吐量T细胞库分析，使用PHIPSEQ，空间转录组学和体外功能分析的自身抗体特异性分析。研究将要求个人成为一个敏锐的学习者，具有出色的沟通能力，对新技术感到满意，并作为高度协作团队的成员工作。该实验室是波士顿儿童医院免疫学部门的一部分。资格：实验室与免疫学家，风湿病学家和肿瘤学家紧密合作，参与奖励转化免疫学研究。波士顿地区是一个充满活力且充满活力的科学界，为科学增长提供了独特的机会，并提供了许多与其他PIS和受训者互动的机会。成功的候选人将可以进入更大的哈佛医学院环境，以供培训，进入核心设施和研讨会。Kohlgruber实验室努力创造一个有影响力的支持性研究环境，优先考虑指导，并使人们能够进入职业生涯的下一步。
主题：格言，血浆置换和血浆交换
证据的摘要和分析：一项题为“治疗性格言（血浆交换或细胞置换）的评论：指示和技术”（Fridey等人）指出：“ TA对于去除病理自身抗体非常有效。免疫球蛋白G（IgG）的平均分子量> 150,000 daltons，半衰期约为21天。因此，即使免疫抑制治疗可以立即抑制新的抗体产生，血浆浓度也将在21天内仅降低约50％。这样的延迟可能是可以通过侵略性自身抗体（例如在抗粘膜基底膜（抗GBM）抗体疾病中看到的）接受的。ta还有其他潜在的好处，包括卸载网状内皮系统，可以增强内源性去除循环毒素；刺激淋巴细胞克隆以增强细胞毒性疗法；并且可能会降低血管内体积超负荷的风险，从而恢复血浆体积的可能性。由于种群不同，所选的终点以及治疗的强度和持续时间，这些研究的益处在这些研究中有所不同。减少了多达50％的组合终点。虽然所有对治疗对死亡率的影响FH患者的影响的研究都是观察到的，但结果与随机试验（通常与他汀类药物）的发现相一致，这些试验的结果（通常与他汀类药物）一起招募了许多没有FH的人。在总体中，这些二级预防研究发现心血管死亡和心肌梗死的风险降低了。”对于某些迹象，TA被认为是一线治疗（例如TTP，急性Guillain-Barré综合征），而对于其他诸如轻链诸如多发性骨髓瘤的诸如轻型链肾病之类的其他人，可能需要与其他既定的治疗方法一起使用，例如化学疗法来抑制抗体的产生。” An UpToDate review titled “Familial hypercholesterolemia in adults: Treatment” (Rosenson et al) states “Intense low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) lowering in individuals with heterozygous or homozygous familial hypercholesterolemia (FH) decreases progression of angiographically demonstrated coronary artery disease, and reduces cardiovascular disease events (myocardial梗塞），冠心病死亡率和全因死亡率。
MDA5依赖性响应 - to-tribute-to-AutoMune- ...
引言1型糖尿病（T1D）是T细胞介导的自身免疫性疾病，导致胰腺β细胞破坏（1）。提出了遗传学，环境和免疫系统的协同作用来诱导T1d（2-5）。单子双胞胎的T1D具有约30％–50％的一致性，这表明环境在T1D发育中起着重要作用（6，7）。与T1D相关的一个环境因素是Coxsackievivirus B（CVB）感染（8，9）。CVB病毒RNA和/或病毒颗粒已在最近发作T1D的患者的血液，粪便和胰岛中检测到（9-11）。在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，CVB感染通过诱导炎症性胰腺抗病毒反应加速T1D，导致β细胞破坏（12，13）。由IFIH1基因编码的先天病毒传感器分化相关蛋白5（MDA5）检测到DSRNA病毒复制中间体并启动抗病毒信号传导（14，15）。MDA5结合其配体后的关键反应之一是I型IFN的合成，例如IFN-α和IFN-β，以促进巨噬细胞，树突状细胞和T细胞的病毒清除和激活（16-20）。尽管I型IFN对抗病毒反应至关重要，但它们也与早期T1D发育有关（21，22）。在转基因CD1小鼠中，其中β细胞组成型表达IFN-α，T1D发作发生在10周龄的60％小鼠中（23）。相反，在NOD雌性小鼠中，IFN -α和-β受体亚基1（IFNAR1）表达的丧失导致T1D发育显着延迟（24）。在T1D患者中，在自身抗体发育之前在血液中检测到I型IFN基因特征（21、22），而GWAS发现与I型IFN合成和信号传导有关的T1D基因，例如IFIH1（例如IFIH1）（25，26）。IFIH1中的多个单核苷酸多态性（SNP）与人类T1D发育有关。A946T SNP（rs1990760）在氨基酸946时导致丙氨酸对硫代的变化，与T1D风险相关，并导致IFN-α /β和IFN刺激的基因产生< / div>的增加
摘要书
具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病 (MGCS) 描述了一组异质性疾病（综合征或单个器官/组织损伤），通常与存在较小且非恶性的 B 细胞或浆细胞克隆有关。MGCS 中的组织损伤机制大致包括与单克隆免疫球蛋白 (MIg) 的物理化学或免疫特性相关的机制以及与细胞因子分泌相关的“副肿瘤”。即使是同一种“疾病”，MGCS 也有不同的临床表现，诊断方法也很困难。免疫球蛋白轻链 (AL) 淀粉样变性是 MGCS 中最常见的；与大多数其他 MGCS 不同，它是一种公认的疾病，具有明确的诊断方法、治疗和随访策略。肾脏是 MIg 的常见靶器官，无论是直接还是间接。不同的肾脏组织学与一种惰性克隆的存在有关，这种克隆被称为“肾脏单克隆丙种球蛋白病”（MGRS）。肾活检是诊断 MGRS 的关键诊断工具。周围神经是 MIg 的常见靶点，它通过不同的机制直接作用于周围神经，如 IgM 抗 MAG 多发性神经病，或间接作用于周围神经，如 POEMS 综合征。皮肤可能受累，且某些疾病与潜在的单克隆丙种球蛋白病（硬化性粘液水肿、坏死性黄色肉芽肿、施尼茨勒综合征等）密切相关；肌肉也可能是靶点（如杆状体肌病）。眼部单克隆丙种球蛋白病是指免疫球蛋白累及眼部。全身综合征可能与 MIg 的特定性质（冷球蛋白血症、冷凝集素活性、自身抗体活性）或细胞因子活性有关。在某些情况下，确切的机制尚不清楚，而新的疾病（如 TEMPI 综合征）给诊断带来了新的挑战。登记研究表明，MGUS 患者的血栓形成或骨质疏松症等并发症的发病率增加，但需要进一步研究来提供因果关系。MGCS 的真实发病率未知，定义和分类正在不断发展，而鉴于 MGUS 在一般人群中的发病率很高，关联性可能存在问题。提供与潜在的 B 细胞或浆细胞克隆有因果关系的令人信服的证据对于适当治疗至关重要。对于许多情况，使用抗克隆疗法有明显的益处；在其他情况下，益处可能不那么明显，而在某些 MGCS 中，可能需要采用不针对克隆的其他疗法。