膀胱癌是尿液系统中最常见的恶性肿瘤之一,由于其复杂的生物学特征和高复发率,在治疗方面始终提出了巨大的挑战。尽管在过去十年中,在免疫疗法和靶向疗法方面取得了巨大发展,但许多患者的治疗结果仍然不令人满意,尤其是长期效率。综述讨论了在膀胱癌进展过程中开发的分子机制:遗传和表观遗传改变,肿瘤微环境的动力学(TME),以及各种信号通路的失调和异常激活 - 均导致治疗性抗性。是基因突变,尤其是在低级和高级肿瘤中,与表观遗传修饰相同,在肿瘤侵袭性和耐药性中起着相当大的作用。tme,包括与癌症相关的细菌细胞(CAF),免疫抑制细胞以及细胞外基质(ECM)的不同成分,策划了一种促进肿瘤生长和免疫逃避的环境,并在任何可能使用的治疗方案上均具有抵抗力。审查还提供了膀胱癌进展中PI3K/AKT和MAPK信号通路的概述以及针对它们的靶向疗法的发展。此外,它讨论了免疫疗法抗药性的挑战和机制,包括涉及免疫检查点抑制剂的抗药性和机制。其他有希望的方法包括开发新的治疗策略,这些策略不仅针对信号通路,而且针对组合疗法中的免疫检查点。本综述旨在通过充分了解膀胱癌所涉及的潜在机制来促进更有效和个性化的治疗策略。
在泌尿膀胱癌(UBC)的患者中,经常观察到高肿瘤复发,需要预后和药物反应的生物标志物。化学耐药性和随后的癌症复发是由肿瘤引发细胞的亚群(即癌症干细胞(CSC))驱动的。然而,化学疗法诱导的CSC富集中的潜在分子机制在很大程度上尚不清楚。在这项研究中,我们发现在吉西他滨治疗期间lncRNA-low表达在肿瘤中(lncRNA-let)在化学抗性的UBC中被下调,并伴有CSC群体的富集。敲低LNCRNA-LET增加了UBC细胞的干性,而LNCRNA-LET延迟的吉西他滨诱导的肿瘤复发的强迫表达。此外,通过LNCRNA-LET启动子中的SMAD结合元件(SBE),通过吉西他滨治疗诱导的TGFβ /SMAD信号传导过度激活TGFβ /SMAD信号的过度激活LNCRNA-LET。因此,降低的lncRNA-LET增加了NF90蛋白稳定性,进而抑制了miR-145的生物发生,随后导致了由升压水平HMGA2和KLF4升高的CSC的积累。用TGFβRI的临床相关特异性抑制剂LY2157299用LY2157299处理吉西他滨耐药的异种移植物,使它们敏感到吉西他滨,并显着降低了体内肿瘤性的。值得注意的是,TGFβ1的过表达,加上LNCRNA-LET水平降低和miR-145的水平预测UBC患者的预后不良。总的来说,我们证明了吉西他滨诱导的TGFβ1通过增强癌细胞的干性促进UBC化学耐药性,使lncRNA-LET/NF90/miR-145轴失调。TGFβ1/lncRNA-let/miR-145的组合变化在UBC结果中提供了新的分子预后标记。因此,针对此轴可能是治疗UBC患者的一种有希望的治疗方法。
南美和东亚继续对结核病接种疫苗,而其他国家仅依靠仅对高风险群体的靶向疫苗接种(5-7)。 超过30年; BCG材料在尿道切除术(TUR)(8,9)后,还可以作为治疗非肌肉泌尿膀胱癌(NMIBC)的标准术中免疫疗法(NMIBC)。 这种NMIBC的合并方法为迄今为止为膀胱癌提供了最成功的治疗方法(8、10)。 过去,对BCG疫苗进行了抗癌特性检查,直到今天才尚不清楚。 然而,据推测,BCG通过其在泌尿膀胱内上肾上腺免疫学细胞因子表达的能力并诱导训练有素的免疫原理膜的形式(11)具有抗肿瘤特性(11)。 目前,膀胱肿瘤仍然是世界上最常见的十大癌症(12)。 此外,在过去的二十年中,膀胱癌的发病率一直在增加,膀胱癌的发生率在第一个世界国家 /地区较高(13)。 在这些国家中,结核病疫苗接种计划已经停止或针对高风险个体,包括来自TB流行地区的批准,以及在高度拥挤的条件下居住的一些人口(4-6)。 与TUR结合使用时,BCG在防止NMIBC复发中的作用是良好的护理和标准的。 本范围的文献综述总结了目前对膀胱癌与BCG疫苗接种之间联系的已知内容,以及以前的BCG免疫是否具有以后生命中膀胱癌发展的任何保护机制。南美和东亚继续对结核病接种疫苗,而其他国家仅依靠仅对高风险群体的靶向疫苗接种(5-7)。超过30年; BCG材料在尿道切除术(TUR)(8,9)后,还可以作为治疗非肌肉泌尿膀胱癌(NMIBC)的标准术中免疫疗法(NMIBC)。这种NMIBC的合并方法为迄今为止为膀胱癌提供了最成功的治疗方法(8、10)。过去,对BCG疫苗进行了抗癌特性检查,直到今天才尚不清楚。然而,据推测,BCG通过其在泌尿膀胱内上肾上腺免疫学细胞因子表达的能力并诱导训练有素的免疫原理膜的形式(11)具有抗肿瘤特性(11)。目前,膀胱肿瘤仍然是世界上最常见的十大癌症(12)。此外,在过去的二十年中,膀胱癌的发病率一直在增加,膀胱癌的发生率在第一个世界国家 /地区较高(13)。在这些国家中,结核病疫苗接种计划已经停止或针对高风险个体,包括来自TB流行地区的批准,以及在高度拥挤的条件下居住的一些人口(4-6)。与TUR结合使用时,BCG在防止NMIBC复发中的作用是良好的护理和标准的。本范围的文献综述总结了目前对膀胱癌与BCG疫苗接种之间联系的已知内容,以及以前的BCG免疫是否具有以后生命中膀胱癌发展的任何保护机制。但是,目前尚不清楚儿童早期给予的BCG疫苗是否实际上是后来生活中膀胱癌发展的一种保护机制,以及膀胱癌的增加是否与各个国家的BCG疫苗接种相关。这项审查的结果将为预防膀胱癌的未来研究努力。
摘要:膀胱癌是泌尿生殖系统最主要的癌症之一,导致大量患者发病率和死亡率居高不下。多年来,人们开发了多种治疗此类癌症的方法。最常见的是使用卡介苗的高效方法,这种方法对大部分患者都有效。然而,由于膀胱癌的遗传不稳定性,以及患者的个体需求,人们仍在寻找不同的治疗方法。免疫检查点是影响免疫反应并降低免疫反应强度的细胞表面分子。在这些检查点中,PD-1(程序性细胞死亡蛋白-1)/PD-L1(程序性细胞死亡蛋白配体 1)抑制剂旨在阻断这些分子,从而导致 T 细胞活化,在膀胱癌中,已描述了 Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Nivolumab 和 Pembrolizumab 的使用。抑制另一个关键免疫检查点 CTLA-4(细胞毒性 T 细胞抗原)可能导致免疫系统对抗膀胱癌,在抗 CTLA-4 抗体中,已讨论了 Ipilimumab 和 Tremelimumab 的使用。此外,存在几种成功治疗膀胱癌的不同方法,例如使用更昔洛韦和 mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)激酶抑制剂、IL-12(白细胞介素-12)和 COX-2(环氧合酶-2)。目前正在研究基因疗法的使用和不同信号通路的破坏。研究表明,几种方法的结合可以提高治疗效率和个体的积极结果。
有几种组织学类型的膀胱癌。尿路上皮癌(也称为过渡细胞癌,因此称为尿路上皮)是最常见的亚型,占北美所有病例的90%以上。其他组织学变体包括鳞状分化,腺体分化,嵌套模式,微骨质,微毛细血管,类似淋巴上皮层瘤,类似浆细胞类动物和类淋巴瘤,肉瘤/carcinosaroid/carcinosarcoma,癌细胞,巨型细胞,巨型细胞,滋养细胞分化,透明细胞,透明细胞,lipid cell和lipified。3其他重要的组织学变异包括腺癌(尿道和非尿液)和小细胞癌。少于尿路上皮癌可能会在包括肾脏骨盆,输尿管和尿道在内的其他部位出现。膀胱癌的分期目前基于美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期手册的第八版(2017年)。4第七版(2010年)的主要更新之一是,淋巴结的参与仅限于真正的骨盆和/或常见的伊利亚西亚淋巴结(N1-N3),结合了T1-T4A原发性肿瘤,现在构成了III期疾病(先前的IV阶段IV)。可以在附录中找到对分期系统的详细描述。本指南的目的是为艾伯塔省的本地先进/转移性膀胱癌提供最新的基于证据的管理策略。非肌肉浸润性膀胱癌,肌肉侵入性膀胱癌和上尿尿路上皮癌的指南。
尿路上皮癌(UC)约占所有膀胱癌的95%。低度的非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)通常通过尿道切除术(TUR)成功管理,NMIBC的总生存率达到90%。然而,肌肉侵入性膀胱癌(MIBC)和转移性膀胱癌的长期生存仍然很低。MIBC和转移性膀胱癌的护理标准治疗包括带有新辅助/辅助化学疗法的膀胱切除术,有或没有放射治疗。基于铂的化学疗法一直是转移性膀胱癌的一线治疗,已有二十多年了,但仅对少数患者进行治疗。膀胱癌的治疗选择近年来经历了迅速的变化。免疫检查点抑制剂(ICI),靶向疗法和抗体 - 药物结合物现在可用。作为膀胱癌在遗传上是异质性的,对患者选择以确定最有可能从特定疗法中受益的患者选择是治疗膀胱癌患者的紧急问题。
过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)属于核受体超家族,参与多种生理和病理过程。大量研究揭示了PPARγ与多种肿瘤的关系,但PPARγ在膀胱癌中的表达和功能尚存在争议。已证实PPARγ通过调节增殖、凋亡、转移、活性氧(ROS)和脂质代谢影响膀胱癌的发生和发展,其作用机制可能通过PPARγ-SIRT1反馈环路、PI3K-Akt信号通路和WNT/β-catenin信号通路实现。考虑到膀胱癌化疗后复发率高的特点,一些研究者开始关注PPARγ与膀胱癌化疗敏感性的关系。此外,PPARγ配体作为膀胱癌潜在治疗靶点的可行性也已被揭示。总之,本综述总结了相关文献和我们的研究结果,以探索 PPAR γ 在膀胱癌中的复杂作用和功能。
摘要:转移性尿路上皮癌(MUC)患者的建议治疗方法是基于铂的化学疗法。尽管初始反应率是中等的,但绝大多数患者由于化学抗性而经历了复发,并最终屈服于他们的疾病。此外,基于铂的化学疗法是有毒的,大约30%的MUC患者不适合化学疗法。因此,在MUC中,毒性更安全的毒性中有明显未满足的新颖,更庞大的治疗选择。为了推动新型治疗方案的发展,我们提供了一个关键信号通路和分子机制的摘要,这些概念涉及膀胱癌肿瘤的发生,重点是有希望的候选候选候选分子靶标和创新的靶向靶向疗法,目前正在临床研究中。可靶向的改变主要在细胞细胞生长因子受体(FGFR)和表皮生长因子受体(ERBB)酪氨酸激酶受体(RTK)家族,下游途径和染色质重塑剂中描述。药物已成为针对肿瘤特异性FGFR改变的选定MUC患者的个性化治疗选择。PAN-FGFR抑制剂Erdafinib是2019年获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一类,而ERBB家族成员的抑制剂显示出较小的潜力。抗体 - 药物结合物(ADC)是一类靶向治疗剂,通过靶向RTK或其他跨膜蛋白,可将细胞毒性药物与癌细胞近距离接近。Enfortumab vedotin是FDA批准在2019年获得本地高级或MUC的第一类ADC。