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抑制肿瘤固有的banf1通过CGAS刺激激活抗肿瘤免疫反应，并增强PD-1阻滞的功效
抽象背景banf1众所周知是基因组自DNA的环状GMP-AMP合酶（CGA）活性的自然对手。然而，班夫1在肿瘤免疫中的作用尚不清楚。在这里，我们研究了Banf1对抗肿瘤免疫和对免疫疗法的反应的可能影响。方法分析了癌症基因组公共数据，以评估Banf1表达，患者的生存和免疫细胞浸润的相关性。我们监测了肿瘤的生长，并探索了靶向肿瘤 - 内膜班夫1与MC38或B16F10肿瘤模型中的抗编程细胞死亡蛋白1（PD-1）结合使用的抗肿瘤功效。流式细胞仪，免疫荧光和T细胞耗尽实验用于验证BANF1在肿瘤免疫微环境重编程中的作用。RNA测序来询问Banf1如何调节抗肿瘤免疫的机制。结果我们表明，肿瘤组织中BANF1的表达上调与存活不良显着相关，并且与免疫细胞浸润呈负相关。肿瘤细胞中BANF1的缺乏显着拮抗免疫能力但没有免疫功能低下的小鼠的肿瘤生长，并增强了黑色素瘤和结肠癌鼠模型中对免疫疗法的反应。在免疫疗法临床队列中，较高的BANF1表达患者的预后较差。结论BANF1是CGAS刺激途径介导的抗肿瘤免疫力的关键调节剂。机械上，BANF1敲除激活由干扰素基因（CGAS-Sting）途径的CGAS-合酶刺激剂介导的抗肿瘤免疫反应，从而导致免疫激活的肿瘤微环境，包括增加的CD8 + T细胞浸润和减少的骨髓细胞诱导的细胞富含骨髓细胞的富含抑制剂。因此，我们的研究提供了一种理性的，即靶向Banf1是增强BANF1上调的癌症免疫疗法的有效策略。
APHINITY 试验 5 中，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗双重抗 HER2 阻断治疗早期 HER2 阳性乳腺癌的心脏安全性
1 比利时布鲁塞尔 Jules Bordet 研究所和布鲁塞尔自由大学 (ULB)；2 英国金尤西金克雷格前沿科学公司；3 瑞士巴塞尔 F.Hoffmann-La Roche 有限公司；4 巴西圣保罗 AC Camargo 癌症中心临床肿瘤学系；5 热那亚 IRCCS Ospedale Policlinico San Martino UO 肿瘤医学诊所肿瘤内科系；6 意大利热那亚热那亚大学医学院内科和医学科学系 (DiMI)；7 布鲁塞尔国际乳腺组织；8 比利时列日 CHU 和列日大学；9 爱尔兰都柏林圣文森特大学医院爱尔兰癌症试验中心；10 美国波士顿 Dana-Farber 癌症研究所； 11 巴西里约热内卢 INCA 国家癌症研究所；12 德国新伊森堡德国乳腺研究组；13 德克萨斯大学休斯顿 MD 安德森癌症中心；14 美国达勒姆杜克大学杜克癌症研究所；15 英国泰恩河畔纽卡斯尔弗里曼医院心脏病学系；16 瑞士伯尔尼大学医院心脏病学系、心脏肿瘤学系
文章 免疫检查点阻断联合 AbnobaViscum ® 疗法可提高晚期或转移性非小细胞肺癌患者的生存率
摘要：背景：癌症治疗的最新进展表明，免疫检查点阻断 (ICB) 加 Viscum album L. 疗法可提高晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的生存率。本研究的目的是调查与接受 ICB 和 abnobaViscum ® 联合治疗的 NSCLC 患者生存率改善相关的因素。方法：这项真实世界数据研究纳入了来自认可的网络肿瘤学登记处的晚期或转移性 NSCLC 患者，该研究遵守 ESMO-GROW 标准并获得伦理批准。使用 Kaplan-Meier 和多变量 Cox 比例风险分析比较了单独接受 ICB 治疗的患者和接受 ICB 加 abnobaViscum ® 联合治疗的患者之间的生存结果。结果：在 300 名患者中（中位年龄 68 岁；男女比例为 1.19），222 名患者仅接受 ICB 治疗（CTRL 组），78 名患者接受联合治疗（COMB 组）。COMB 组的总生存期显著延长 7 个月，而 CTRL 组则为 13.8 个月 vs. 6.8 个月，p = 0.005），COMB 组的生存率为 16.5%，而 CTRL 组为 8.0%。在接受一线 ICB 治疗的程序性死亡配体 1 阳性（≥1%）患者中，添加 abnobaViscum ® 可将调整后的死亡风险降低 75%（aHR：0.25；95%CI：0.11–0.60，p = 0.02）。结论：在 ICB 中添加 abnobaViscum ® 与晚期或转移性 NSCLC 患者的生存率显著相关，无论年龄、分期、东部肿瘤协作组状态、手术或放疗如何。潜在机制包括免疫调节、降低原发性 ICB 耐药性和肿瘤微环境改变。研究结果值得
血清蛋白质组学数据分析确定了银屑病关节炎患者基线 β-防御素 2 与 IL-17 阻断的临床反应之间的定量关联
摘要 目的 尽管有几种有效的靶向疗法，但目前还缺乏可预测银屑病关节炎 (PsA) 患者是否会对特定治疗有反应的生物标志物。方法 我们分析了白细胞介素 17 抑制剂苏金单抗安慰剂对照 III 期临床试验中近 2000 例 PsA 患者血清样本的蛋白质组学数据。为了发现临床反应的预测生物标志物，我们使用了带有受控特征选择的统计学习。使用 ELISA 验证最佳候选者，并在一项涉及近 800 例用苏金单抗或肿瘤坏死因子抑制剂阿达木单抗治疗的 PsA 患者的试验中单独评估。结果 发现基线血清β-防御素 2 (BD-2) 水平与对苏金单抗的后续临床反应（例如美国风湿病学会定义为 20%、50% 和 70% 的改善）密切相关，但与安慰剂无关。这一发现在两项未用于发现的独立临床研究中得到了验证。尽管已知 BD-2 与银屑病严重程度相关，但 BD-2 的预测性与基线银屑病面积和严重程度指数无关。BD-2 与苏金单抗反应之间的关联早在 4 周时就已观察到，并维持长达 52 周。还发现 BD-2 可以预测阿达木单抗治疗的反应。与 PsA 不同，BD-2 不能预测类风湿性关节炎对苏金单抗的反应。结论在 PsA 中，基线 BD-2 与苏金单抗的临床反应具有定量相关性。基线 BD-2 水平高的患者在接受苏金单抗治疗后达到并维持更高的临床反应率。
用Bimekizumab治疗的轴向脊椎关节炎患者的葡萄膜炎率低：2b/3阶段试验的汇总结果
摘要简介Anifrolumab是I型干扰素（IFN）受体1（IFNAR1）阻断用于治疗全身性红斑红斑患者（SLE）患者的抗体。在这里，我们使用52周，随机的3阶段Tulip-1和Tulip-2试验的纵向转录组和蛋白质组学分析研究了阳极单抗的免疫调节机制。方法中度至重度SLE的患者在Tulip-1和Tulip-2中招募，并在标准治疗旁边接受了静脉内弓形虫或安慰剂。使用全基因组RNA测序（RNA-Seq）（合并的Tulip; Anifrolumab，n = 244;安慰剂，n = 258）和184个血浆蛋白使用Olink和SimoA面板（Tulip-1; Tulip-1; Anifrolumab，N = 124 = 124; Plotebbe，n = 132）。我们通过基因集富集分析使用Metabase途径分析，血液转录组模块，在RNA-Seq的硅反卷积中比较了治疗组，以及用于基因计数和蛋白质水平的纵向线性混合效应模型。与安慰剂相比，到达第24周的安慰剂，Anifrolumab调制> 2000个基因，在第52周的重叠结果和第52周的41个蛋白质。IFNAR1 blockade with anifrolumab downregulated multiple type I and II IFN-induced gene modules/pathways and type III IFN- λ protein levels, and impacted apoptosis- associated and neutrophil extracellular trap-associated transcriptional pathways, innate cell activating chemokines and receptors, proinflammatory cytokines and B-cell activating cytokines.在RNA-seq数据的硅反卷积中，表明与粘膜相关不变性和γδT细胞的基线增加，以及在轴突治疗后单核细胞的降低。讨论I型IFN阻断具有ANIFROLUMAB的调制多个IFN信号传导下游的多个炎症途径，包括凋亡，先天和适应性机制，这些机制在SLE免疫发作中起关键作用。
阻断LAG-3和PD-1会导致CD8+ T细胞中细胞毒性和耗尽基因模块的共表达，以促进抗肿瘤免疫
Anthony R. Cillo，1,2,6,10， * Carly Cardello，1,2冯尚，1,2,3 Lilit Karapetyan，4,7 Sheryl Kander，1,2 Cindy Sander，4 Elizabeth Rush，4 Elizabeth Rush，4 Arivarasan Karunamurthy，5 Ryan C. Massa，4,4,4 rohat an J. 工人，1,2 John M. Kirkwood，1,2,4,6,10， * Tullia C. Bruno，1,2,6,10 *和Dario A.A. Vignali 1,2,6,10,11， * 1 1匹兹堡大学医学院免疫学系，美国宾夕法尼亚州匹兹堡2肿瘤微环境中心，UPMC Hillman癌症中心，匹兹堡大学医学院，宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院美国匹兹堡匹兹堡医学院血液学/肿瘤科美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症中心，美国宾夕法尼亚州，美国9现在的地址：美国密苏里州圣路易斯医学院肿瘤科，美国密苏里州圣路易斯，美国密苏里州，10高级作者11铅联系联系 *seaders nocence *sotookence *suoldence *arc85@pitt.edu（A.R.C. ），kirkwoodjm@upmc.edu（J.M.K. ），tbruno@pitt.edu（T.C.B. ），dvignali@pitt.edu（d.a.a.v.） https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.036工人，1,2 John M. Kirkwood，1,2,4,6,10， * Tullia C. Bruno，1,2,6,10 *和Dario A.A. Vignali 1,2,6,10,11， * 1 1匹兹堡大学医学院免疫学系，美国宾夕法尼亚州匹兹堡2肿瘤微环境中心，UPMC Hillman癌症中心，匹兹堡大学医学院，宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院美国匹兹堡匹兹堡医学院血液学/肿瘤科美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症中心，美国宾夕法尼亚州，美国9现在的地址：美国密苏里州圣路易斯医学院肿瘤科，美国密苏里州圣路易斯，美国密苏里州，10高级作者11铅联系联系 *seaders nocence *sotookence *suoldence *arc85@pitt.edu（A.R.C.），kirkwoodjm@upmc.edu（J.M.K.），tbruno@pitt.edu（T.C.B.），dvignali@pitt.edu（d.a.a.v.）https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.036https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.036
非小细胞肺癌检查点阻断免疫治疗期间通过个性化循环肿瘤 DNA 测序追踪新抗原
免疫检查点阻断 (ICB) 能够增强肿瘤特异性 T 细胞的细胞毒性，从而显著改善晚期实体瘤患者的临床结果。 [1] 尽管取得了这一重大进展，但相当一部分患者由于药物耐药性、[2] 免疫相关不良事件 [3] 或疾病过度进展，对 ICB 并未表现出有意义的反应。 [4] 有效准确地监测肿瘤负荷的变化对于预测反应性、做出治疗决策和了解治疗期间肿瘤新抗原谱的动态演变至关重要。 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 水平是肿瘤负荷的替代指标，可用于估计接受抗肿瘤治疗的患者的临床反应。 [5–8] 在纵向评估中，ctDNA 的基线浓度和早期突变动态与放射学和生存期相关
vegfr2阻断通过抑制致癌基因驱动的非small -Cell -Cell肺癌中的血管生成和致癌信号传导来增强酪氨酸激酶抑制剂的作用。
fi g u r e 1在异种移植小鼠模型中分子靶向药物和VEGFR2阻滞的组合。用PC-9，H3255，H3122，ABC-11或ABC-20细胞移植小鼠。分子靶向剂每周口服5次。DC101每周两次腹膜内（10 mg/kg/d）进行腹膜内施用。A，B，携带PC-9或H3255肿瘤的小鼠用媒介物，Erlotinib（30 mg/kg/d），DC101或Erlotinib加上DC101组合处理。在H3255移植的小鼠中，从第21天开始将erlotinib剂量降低至15 mg/kg/d，并且从第53天开始停止治疗。c，d，带有H3122和ABC-11的小鼠用媒介物，Alectinib（10 mg/ kg/ d），DC101或Alectinib Plus DC101组合处理。e，携带ABC-20肿瘤的小鼠用媒介物，crizotinib（50 mg/kg/d），DC101或Crizotinib加上DC101组合治疗。错误条表示标准错误； * p <.05
实时感知髓母细胞瘤细胞中的 MAPK 信号，揭示细胞逃逸机制，抵消达沙替尼在侵袭过程中对 ERK 激活的阻断
异常激活的激酶信号通路驱动髓母细胞瘤 (MB) 的侵袭和播散。大多数促肿瘤激酶信号通路都参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞外调节激酶 (ERK1/2) 通路。MB 细胞侵袭过程中 ERK1/2 的激活状态尚不清楚，其在侵袭控制中的作用尚不清楚。我们为 MB 细胞中的 MAPK ERK1/2 通路建立了一种合成激酶活化重定位传感器 (SKARS)，用于实时测量药物反应。我们使用 3D 侵袭试验和器官型小脑切片培养来测试生理相关组织环境中的药物效果。我们发现肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF) 或碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 导致 MB 细胞中核 ERK1/2 快速激活，这种激活持续数小时。与 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼同时治疗可完全抑制由 HGF 和 EGF 诱导的核 ERK1/2 活性，但不能抑制由 bFGF 诱导的核 ERK1/2 活性。核 ERK1/2 活性增加与侵袭速度呈正相关。达沙替尼阻断了大多数细胞中的 ERK 相关侵袭，但我们也观察到 ERK1/2 活性低的快速侵袭细胞。这些 ERK1/2 低、快速移动的细胞呈现圆形形态，而 ERK 高、快速移动的细胞呈现间充质形态。达沙替尼有效阻断了 EGF 诱导的增殖，但仅适度抑制组织侵袭，这表明一部分细胞可能通过非间充质运动逃避达沙替尼的侵袭抑制。因此，生长因子诱导的 ERK1/2 核活化与 MB 细胞中的间充质运动和增殖有关，并且可以通过 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼阻断。
2021; 12(7): 2092-2104. doi: 10.7150/jca.45618 研究论文 安罗替尼通过双重阻断 MET/ABCB1 抑制转移和多药耐药性
安罗替尼是一种高选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对非小细胞肺癌 (NSCLC) 有治疗作用。本研究探讨了安罗替尼在转移性结直肠癌 (mCRC) 中的抗肿瘤活性和分子机制。使用人 CRC 细胞体外和体内模型分析了安罗替尼的抗血管生成、抗转移、抗增殖和抗多药耐药功效。结果表明，安罗替尼增强 CRC 细胞的化学敏感性，并抑制其增殖。除了抑制 MET 信号通路外，安罗替尼还抑制 CRC 细胞的侵袭和迁移。此外，安罗替尼可阻止 VEGF 诱导的血管生成和 N-钙粘蛋白 (CDH2) 诱导的细胞迁移，并逆转 ATP 结合盒亚家族 B 成员 1 (ABCB1) 介导的 CRC 多药耐药性。 CRC肝转移及皮下移植瘤模型证实安罗替尼可抑制CRC细胞增殖及肝转移，此观察结果提示安罗替尼与抗癌药物联合使用可减弱血管生成、转移、增殖及多药耐药，为转移性CRC患者提供新的治疗策略。