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妊娠中的遗传性表皮溶液
请注意，此信息不适用于常染色体隐性形式的EB（稀有和更严重的EB形式）。当一个父母患有EB时，他们的孩子有50％的机会遗传有缺陷的基因并因此发展了这种状况。如果父母双方都是EB基因的携带者，即使他们是无症状的，他们的孩子也面临25％的遗传疾病的机会。如果您正在考虑建立家庭，建议进行基因检测和咨询。如果您是EB基因之一的载体，则应在怀孕前进行遗传咨询，然后可以组织产前诊断，以防止在威胁生命的EB时出生新生儿。此外，植入前基因检测也是体外受精妊娠计划的一种选择。
Gentherapy voor表皮溶解Bullosa div>
对经体校正的自体表皮移植的移植第三个成功的故事涉及一个7岁的男孩，患有laminineβ3缺乏的JEB，他接受了相当众所周知的表皮移植治疗。[3] ISO首先从4-CM2突变的男孩皮肤中学到的角质形成细胞，然后通过Gen-Addition纠正这些细胞。这意味着细胞经过了带有逆转录病毒病毒的转导过程，该病毒配备了Lamb3的野生型cDNA，因此这些自体细胞再次将野生型层粘连蛋白β3带到表达中。随后，将遗传校正的细胞生长到〜0.85 m2的表皮移植物的印象，足以移植男孩身体表面的大部分，类似于治疗
大疱性表皮松解症诊断的基因组
关于 EB 的诊断和分类。 J Am Acad Dermatol. 2008；58：931---50。 6. Oliveira ZN、Périgo AM、Fukumori LM 和Aoki V. 遗传性大疱性表皮松解症的免疫学映射。胸罩皮肤科。 2010；85：856---61。 7. Has C, He Y.研究技术变得简单：大疱性表皮松解症的免疫荧光抗原图谱。 J Invest Dermatol。 2016；136：e65---71。 8. Takeichi T、Liu L、Fong K、Ozoemena L、McMillan JR、Salam A 等人。全外显子组测序提高了诊断性大疱性表皮松解症实验室的突变检测能力。 Br J 皮肤病学。 2015；172：94---100。 9. Tenedini E、Artuso L、Bernardis I、Artusi V、Percesepe A、De Rosa L 等。基于扩增子的下一代测序：大疱性表皮松解症分子诊断的有效方法。 Br J 皮肤病学。 2015；173：731---8。 10. Has C、Küsel J、Reimer A、Hoffmann J、Schauer F、Zimmer A 等。靶向二代测序在大疱性表皮松解症诊断中的地位。 Acta Derm Venereol。 2018；98：437---40。 11. Vahidnezhad H、Youssefian L、Saeidian AH、Touati A、Sotoudeh S、Abiri M 等人。多基因下一代测序面板可识别患有未知亚型大疱性表皮松解症的患者的致病变异：具有预后意义的亚分类。 J Invest Dermatol。 2017；137：2649---52。 12. Lucky AW、Dagaonkar N、Lammers K、Husami A、Kissell D 和 Zhang K. 一种用于诊断大疱性表皮松解症的综合下一代测序检测方法。小儿皮肤病学。 2018；35：188---97。 13. Mariath LM、Santin JT、Frantz JA、Doriqui MJR、Kiszewski AE、Schuler-Faccini L. 巴西大疱性表皮松解症的遗传基础概述：发现新的和复发的致病变异。临床遗传学。 2019；96：189---98。 14.Yiasemides E、Walton J、Marr P、Villanueva EV、Murrell DF。透射电子显微镜与免疫荧光成像在大疱性表皮松解症诊断中的对比研究。 Am J Dermatopathol。 2006；28：387---94。 15. Saunderson RB、Vekic DA、Mallitt K、Mahon C、Robertson SJ、Wargon O. 一项回顾性队列研究，评估与免疫荧光和
表皮溶解基因靶向基因的临床观点
表皮分解bullosa（EB）定义了稀有的，遗传性的皮肤脆弱性疾病的子集，这些疾病具有机械性创伤时可变严重程度可变的特征性粘液性泡沫[1]。迄今为止，已将16个不同基因的突变鉴定为EB的根本原因。这些基因主要编码与皮肤和粘膜表皮和皮肤表皮基质基底膜区（BMZ）维持的结构和功能完整性有关的蛋白质。突变导致这些蛋白质的功能降低或功能丧失，不仅损害了组织的稳定性和弹性，而且在某些情况下，关键的细胞过程会影响组织自身修复和维持其障碍功能的能力[2]。在观察到的高表型变异性中反映了该疾病的遗传异质性，范围从轻度局部起泡到伴有几种次要并发症的差异和广义侵蚀。此外，与疾病相关的基因的表达不限于皮肤，而是在其他上皮组织（气遗传，呼吸道和泌尿生殖道）或间充质器官（光滑和骨骼肌）中无处不在。这使EB的全身性疾病更为严重，与Primary多器官介入以及伴随的次要次要外并发症以及显着的发病率和死亡率有关（图1）[3，4]。表皮分解bullosa基于BMZ内的水泡水平，分为四种主要类型，该水平由受影响蛋白的组织定位定义。EB单纯形（EBS），其特征是表皮内泡沫，最常见于KRT5，KRT14和PLEC1中的突变。lamina lucida内的水泡定义为junctional subtype（jeb），主要是由lamb3和col17a1突变引起的。营养不良的EB（DEB）呈现带有皮肤（即亚果皮densa）的泡沫，是由Col7a1的改变引起的。最后，由于
配对的划分介导的COL17A1重新构图用于连接表皮细胞Bullosa
连接表皮溶解Bullosa（JEB）是一种令人衰弱的遗传性皮肤疾病，由编码Lam-Inin-332，XVII型胶原蛋白（C17）的基因突变引起，并综合素6 B 4，维持模糊和表皮之间的稳定性。我们签署了患者特异性的cas9-核酸酶和基于 - 基因酶的靶向策略，用于在Col17a1的外显子52中重新构建与缺乏全长C17表达相关的共同纯合子deportion。随后对蛋白质的重新修复，糖节组成以及治疗后的DNA和mRNA结局的发散表明，基于成对的基于成对的COL17A1编辑的吉利效率，安全性，安全性和精度。几乎46％的原发性jeb角细胞表达了C17。重新构架Col17a1 tran-文字主要具有25和37-nt的缺失，占所有编辑的> 42％，编码C17蛋白质变体，可准确地定位于细胞膜。此外，与未处理的JEB细胞相比，经过校正的细胞显示出精确的细胞外120 kDa C17结构域的精确脱落，并提高了对层粘连蛋白332的粘附能力。三维（3D）皮肤等效物在表皮和真皮之间的基底膜区域内表现出C17的认可和连续沉积。我们的发现构成了第一次基于基因编辑的Col17a1突变的校正，并证明了基于Cas9 D10A Nickase比野生型CAS9 Cas9基于野生型Cas9策略在临床环境中基于基因重塑的Prox-Imal配对迹象策略的优越性。
通过同源指导的修复介导的基因组编辑校正隐性营养不良表皮溶液
基因组编辑的技术，能够引入DNA序列中的精确变化，有可能导致新的遗传疾病治疗方法。表皮溶解Bullosa（EB）是一组以极端皮肤脆弱性为特征的稀有遗传疾病。具有最严重的表型之一的EB（RDEB）的隐性营养不良亚型，是由Col7a1突变引起的。在这项研究中，我们报告了一种基因编辑方法，用于基于体内同源指导的修复（HDR）基因校正，该方法使用了CRISPR-CAS9系统，该系统使用核糖核蛋白（RNP）复合物与供体与adeno相关的Veral Veral Vec-Vec-vec-tors（AAVS）结合使用。我们证明了在原代rdeb ker-固有细胞中实现含有疗法的舒适突变校正频率，其中包含不同的COL7A1突变以及有效的HDR介导的HDR介导的COL7A1模量，可在健康的索有索有索有线山脉CD34 +细胞和细胞中的细胞中（MSC）。这些结果是HDR介导的基因校正的概念证明，其不同细胞类型具有RDEB的治疗潜力。
一种基于荧光的新型基因编辑分子筛选方法，用于治疗连接性大疱性表皮松解症
摘要：连接性大疱性表皮松解症 (JEB) 是一种严重的起泡性皮肤病，由编码皮肤完整性所必需的结构蛋白的基因突变引起。在本研究中，我们开发了一种适用于研究 JEB 相关 COL17A1 基因表达的细胞系，该基因编码 XVII 型胶原蛋白 (C17)，C17 是一种跨膜蛋白，参与连接基底角质形成细胞和皮肤下层真皮。利用化脓性链球菌的 CRISPR/Cas9 系统，我们将 GFP 的编码序列与 COL17A1 融合，导致 GFP-C17 融合蛋白在人类野生型和 JEB 角质形成细胞中在内源性启动子的控制下组成性表达。我们通过荧光显微镜和蛋白质印迹分析证实了 GFP-C17 的准确全长表达和定位到质膜。正如预期的那样，GFP-C17 mut 融合蛋白在 JEB 角质形成细胞中的表达未产生特定的 GFP 信号。然而，在表达 GFP-COL17A1 mut 的 JEB 细胞中，CRISPR/Cas9 介导的 JEB 相关移码突变修复导致 GFP-C17 恢复，这在融合蛋白的全长表达、其在角质形成细胞单层质膜内以及 3D 皮肤等效物的基底膜区内的准确定位中显而易见。因此，这种基于荧光的 JEB 细胞系有可能作为筛选个性化基因编辑分子和体外应用以及在适当的动物模型中体内应用的平台。
靶向核糖体编辑在连接性大疱性表皮松解症中补充皮肤锚蛋白 LAMB3
严重交界性大疱性表皮松解症是一种罕见的遗传性产后致死性皮肤病，主要由 LAMB3 基因中的无义/过早终止密码子 (PTC) 序列变体引起。LAMB3 编码 LAMB3，即表皮 e 真皮皮肤锚定层粘连蛋白 332 的 b 亚基。PTC mRNA 的大多数翻译读段都会产生截短的、无功能的蛋白质，而内源性 PTC 读通机制会产生最低水平和不足的全长蛋白质。传统的翻译读通诱导药物会放大内源性 PTC 读通；然而，翻译读通诱导药物要么具有蛋白毒性，要么是非选择性的。核糖体编辑是一种更具选择性且毒性较小的策略。该技术确定了核糖体蛋白 L35/uL29（即 RpL35）和 RpL35 配体可再利用药物青蒿琥酯和阿扎那韦作为增加全长 LAMB3 产量的分子工具。为了评估活细胞中的配体活性，我们通过双荧光素酶报告基因检测监测了青蒿琥酯和阿扎那韦的治疗。青蒿琥酯治疗后全长 LAMB3 的产量水平增加高达 200%，阿扎那韦治疗后增加高达 150%，在降低药物剂量的情况下与 RpL35 配体联合治疗后增加高达 170%，而不相关的 PTC 报告基因无反应。RpL35 配体在选择性增加全长 LAMB3 方面的生物活性证明为补充严重交界性大疱性表皮松解症中的 LAMB3 的替代靶向治疗途径提供了基础。
野生型LAMA3A的慢病毒表达可恢复表皮溶液儿童的气道基底细胞的细胞粘附
由于细胞粘附基因中的遗传变异，表皮溶解Bullosa（EB）的标志是上皮脆弱的附着。我们描述了16例在1992年至2023年之间与英国国家EB部门有关的第三级儿科医院的EB患者。患者患有喉气管狭窄的高度发病率和死亡率。变体。LAMA3编码层粘连蛋白-332的亚基，杂素外细胞外基质蛋白复合物，并通过气道上皮上皮层状系统表达。WEINEVETIGETIGETEDTHEBENEDTHEBENEDTHEBENIFETTHEBENEDTHEBENIFETHEBENIFETHEBEREDEBENIFETHEBENIFETHEBENIL-EB型野生型Lama 3在原始EB患者基底层的基层培养基中表达。eB基础细胞表现出对细胞培养底物的粘附较弱，但否则可以将其相似地扩展到非EB基础细胞。在EB基细胞中LAMA3A的体外慢病毒过表达使它们能够在空气界面培养物中进行区分，从而产生具有正常纤毛节拍频率的CILIA。 此外，转导将细胞粘附恢复到与非EB供体培养物相当的水平。 这些数据提供了组合细胞和基因治疗方法的概念验证，以治疗受喇嘛3的EB中的气道疾病。在EB基细胞中LAMA3A的体外慢病毒过表达使它们能够在空气界面培养物中进行区分，从而产生具有正常纤毛节拍频率的CILIA。此外，转导将细胞粘附恢复到与非EB供体培养物相当的水平。这些数据提供了组合细胞和基因治疗方法的概念验证，以治疗受喇嘛3的EB中的气道疾病。
QR-313是一种反义寡核苷酸，显示出用于治疗显性和隐性营养不良的表皮溶液的治疗效果：p praclinica
营养不良的表皮溶解Bullosa（DEB）是一种由编码胶原蛋白VII的基因Col7a1突变引起的泡沫皮肤疾病。deb可以作为隐性deb（rdeb）或主导DEB（DDEB）遗传，并与高伤口负担相关。在DDEB和RDEB中的伤口和愈合的永久循环以及肿瘤腐蚀的微环境的形成。通过提高伤口愈合的质量来延长无伤口的发作，将为DEB的个体带来可观的好处。胶原蛋白VII的胶原域由82个框架外显子编码，这使得剪接调节疗法对DEB有吸引力。的确，反义寡核苷酸E的外显子跳过已经显示出对RDEB的希望。然而，反义寡核苷酸对DDEB的治疗的适用性仍未得到探索。在这里，我们开发了QR-313，这是一种适用的，有效的反义寡核苷酸特定靶向外显子73。我们显示了QR-313局部递送在Carbomer组成的凝胶中的可行性，用于治疗伤口，以恢复人类RDEB皮肤中胶原蛋白的丰度。我们的数据表明，QR-313还显示了外显子73突变引起的DDEB的直接益处。因此，可以使用相同的局部应用治疗方法来改善RDEB和DDEB中的伤口愈合质量。