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通过Wnt
中风是全球范围内死亡和损害的重要贡献者。缺血性中风约占中风病例的80％，是由脑血管阻塞引起的。通过调节成人大脑中的神经干细胞生态位来增强神经发生，是对患有缺血性中风的个体的一种有希望的治疗策略。神经发生会导致新生神经元的产生，这些神经元在缺血性核心内的死者神经细胞中替代，从而在脑缺血之后的神经恢复过程中发挥了重要作用。研究表明，Wnt/β -catenin途径的激活可以增强脑缺血后的神经发生，这表明该途径是管理缺血性中风的潜在有益的治疗靶标。本综述提供了有关当前有关Wnt/β -catenin途径参与促进神经发生的知识的广泛分析，从而在缺血性中风或其他神经系统障碍的背景下提供了有希望的治疗干预途径。
MicroRNA-1246 通过靶向 AXIN2 和 GSK-3β...
背景与目的：化疗在白血病治疗中起着重要作用。化疗引起的多药耐药性 (MDR) 往往导致治疗失败和疾病复发。微小 RNA (miRNA) 已被证实是致癌作用的关键组成部分，包括肿瘤细胞的化学耐药性，但这一点尚未完全了解。在本研究中，我们旨在确定潜在的候选 miRNA miR-1246，并揭示其在白血病细胞化学耐药中的调控作用。方法：通过微阵列分析选择候选 miRNA，通过生物信息学工具筛选并通过逆转录定量聚合酶链反应 (RT-qPCR) 进行验证。检测转染 miR-1246 类似物或抑制剂后白血病细胞的化疗耐药表型，包括细胞存活率、凋亡、阿霉素 (ADM) 外排和体内致癌性，并检测是否接受 ADM 处理，以明确 miR-1246 与化疗耐药之间的关系。通过 RT-qPCR、Western blot 和双荧光素酶报告基因检测，检测相关基因的表达，探讨 miR-1246 在化疗耐药中的潜在调控机制。结果：miR-1246 在化疗耐药的白血病 K562/ADM 细胞、HL-60/RS 细胞和复发性原发性白血病细胞中的表达显著增高。 miR-1246的缺失抑制了化疗耐药白血病细胞的增殖、诱导了细胞凋亡、改变了细胞周期分布、抑制了ADM的流出，而miR-1246的过表达在化疗敏感白血病细胞中则表现出相反的作用。生物信息学预测和荧光素酶检测均表明AXIN2和糖原合酶激酶3β（GSK-3β）是白血病细胞中miR-1246的直接作用靶点。抑制miR-1246可以上调AXIN2和GSK-3β并使Wnt /β-catenin通路失活，同时抑制β-catenin的表达，并进一步影响化疗耐药白血病细胞中P糖蛋白（P-gp）的表达。结论： miR-1246 的缺失通过负向调控 AXIN2 和 GSK-3 β，使 Wnt/β-catenin 通路失活并抑制 P-gp 表达，从而减弱了 MDR 白血病细胞的化疗耐药能力，这意味着靶向 miR-1246-AXIN2/GSK-3β-Wnt/β-catenin 轴可能有利于克服复发和难治性白血病患者的化疗耐药性。
miR-3607的继发性损失减少了啮齿动物进化过程中皮质祖细胞的放大
哺乳动物脑皮质的进化膨胀和折叠是由胚胎发育过程中祖细胞扩增的。从近亲分裂后，在啮齿动物谱系中逆转了此过程，导致大脑较小且光滑。啮齿动物进化中这种继发损失的遗传机制仍然未知。我们表明，microRNA mir-3607在远离灵长类动物和雪貂的大型皮质中以胚胎的形式表达，远离灵长类动物的谱系，但在小鼠中却没有。miR -3607在胚胎小鼠皮质中的实验表达导致Wnt/ -catenin信号传导增加，径向胶质神经胶质细胞的扩增（RGC）和心室区域（VZ）的扩展，通过阻断 -catenin抑制剂APC（腺苷polypismatom polypismis Coli）。因此，雪貂中内源性miR-3607的损失减少了RGC增殖，而人脑器官的过表达促进了VZ的扩张。我们的结果确定了一个在哺乳动物进化过程中选择用于次要损失的基因，以限制啮齿动物中的RGC扩增和可能的皮质大小。
肺癌和乳腺癌的5-氟尿嘧啶的化学耐药机制
化学疗法药物5-氟尿嘧啶（5-FU）是许多癌症的主要治疗方法。但是，其功效受到化学抗性的限制。在这里，我们研究了肺部和乳腺癌细胞中5-FU的耐药机制和逆转策略。使用多种5-FU的肺癌和乳腺癌细胞模型，我们揭示了不同癌症类型之间5-FU耐药性的差异性细胞和分子特征。我们进一步揭示了具有5-FU电阻的免疫相关过程，Notch和Wnt信号的含义。在肺癌中，Wnt/β-catenin信号传导的激活促进了抗药性，并阻止了该信号的耐药性，使耐药细胞重新敏感到5-FU处理。 我们的研究不仅揭示了不同癌症的5-FU耐药性的差异特征和机制，而且还提出了针对这种抵抗力的潜在策略。在肺癌中，Wnt/β-catenin信号传导的激活促进了抗药性，并阻止了该信号的耐药性，使耐药细胞重新敏感到5-FU处理。我们的研究不仅揭示了不同癌症的5-FU耐药性的差异特征和机制，而且还提出了针对这种抵抗力的潜在策略。
针对上皮-间质转化途径...
在本期的《临床与分子肝病学》杂志上，Lee 和同事 1 发表了一篇题为“抑制磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (AKT) 信号传导可通过 Snail/糖原合酶激酶 3/β-catenin 通路抑制肝细胞癌 (HCC) 中的上皮-间质转化 (EMT)”的文章，其中描述了一种使用 PI3K 抑制剂抑制 HCC 发展的治疗方法，该抑制剂专门针对 EMT。EMT 是一个高度动态的过程，发生在正常胚胎发育和癌症转移过程中。2,3 它需要间质转化的关键驱动因素，包括 EMT 激活转录因子 (EMT-TF)，例如 Snail、Twist 和 Zeb 家族的成员。虽然 EMT-TF 已知参与癌症转移，但它们也在癌症起始和化学耐药性中发挥作用，因此它们与不良的临床结果有关。4 EMT-TF 在肿瘤发生中的多效性作用源于它们与多种癌症信号通路相关，包括 Wnt/β-catenin、生长因子、转化生长因子-β、Notch、炎症和缺氧通路，这可导致这些转录的刺激
科学期刊
癌细胞以两步的方式将成纤维细胞用于癌症相关的成纤维细胞（CAF）。首先，癌细胞分泌外泌体将静态成纤维细胞编程为活化的CAF。第二，癌细胞通过激活信号转导途径维持CAF表型。我们合理地认为，抑制这一两步过程可以将CAF标准化为静止的成纤维细胞并增强免疫疗法的功效。我们表明，针对癌细胞的纳米型纳米脂质体抑制外泌体生物发生的顺序步骤，并从肺癌细胞中释放，阻止了肺成纤维细胞分化为CAFS。并行，我们证明了CAF为靶向的纳米溶剂，它们阻止成纤维细胞生长因子受体（FGFR）中的两个不同节点 - WNT/β-蛋白-CATENIN信号传导路径 - 可以将CAF逆转为quiescent的成纤维细胞。两种纳米型体的共同给药可显着改善细胞毒性T细胞的浸润，并增强αPD-L1在免疫能力肺癌的抗肿瘤疗效。同时阻止了肿瘤外泌体介导的成纤维细胞的激活和FGFR-WNT/β-catenin信号传导构成了增强免疫疗法的有希望的方法。
在Ser/ Thr蛋白磷酸酶的影响下造血干细胞命运 div>
造血干细胞（HSC）是能够无限自我更新的多能细胞，对于整个生命的血液和免疫细胞的产生至关重要。HSC驻留在骨髓中的静止状态，仅在某些刺激后才扩散。杀死这些静止细胞的失败可能导致血液学缺陷，因此，该过程受到多个信号通路的严格调节。最近的研究表明，SER/ THR蛋白磷酸酶可能比以前预期的更多。在这个问题中，LU及其同事表明，蛋白质磷酸PPM1B通过调节WNT/ B-蛋白 - 蛋白信号通路来控制HSC的稳态。使用造血细胞中PPM1B基因的Exon 2的Vav-Cre介导的有条件缺失的转基因PPM1B CKO小鼠模型，它们表明PPM1B对于HSC的增殖是必不可少的。通过限制稀释测定和串行移植实验，进一步证明了ppm1b CKO动物中HSC功能的功能受损。使用PPM1B的小痣抑制剂（HN252 2）以及通过RNA干扰对PPM1B的消耗，在体外概括了来自动物模型的数据。此外，PPM1B CKO小鼠在常见淋巴样祖细胞中也表现出改变，导致B细胞白细胞减少症，而MER MER ELOID谱系未受到影响。此外，谱系-SCA-1 + C-KIT +（LSK）造血干细胞和祖细胞的RNASEQ分析表明，PPM1B CKO动物中包括包括Wnt在内的几种信号通路失调。最后，作者很好地证明了Wnt尤其是，在ppm1b删除PPM1B时，将B -Catenin的几个下游靶标（包括FZD1，JUN，CAMK2B，LRP5，CCND1和GPC4）下调，表明HSC中的缺陷可能是由WNT信号抑制引起的。的确，来自PPM1B CKO动物的LSK细胞显示出B-蛋白质的非活性形式的含量增加，在Ser33/37/Thr41处被磷酸化。
以下出版物Leung，H。W.，Leung，C。O. N.，Lau，E。Y.，Chung，K。P. S.，Mok，E。H.，Lei，M。M. M. L.，。 。 。 Lee，T。K.（2021）。 ephb2 activa
以下出版物Leung，H。W.，Leung，C。O. N.，Lau，E。Y.，Chung，K。P. S.，Mok，E。H.，Lei，M。M. M. L.，。。。Lee，T。K.（2021）。 ephb2激活β-蛋白链蛋白，以增强癌细胞特性并驱动肝细胞癌中的索拉非尼耐药性。 癌症研究，81（12），3229-3240可在https://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-0184获得。Lee，T。K.（2021）。ephb2激活β-蛋白链蛋白，以增强癌细胞特性并驱动肝细胞癌中的索拉非尼耐药性。癌症研究，81（12），3229-3240可在https://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-0184获得。
牙龈成纤维细胞抑制成骨过程...
在口腔和颌面外科手术领域中，骨组织的再生是一个关键的挑战，尤其是在涉及牙周缺陷，牙槽脊增加和牙科植入物放置的情况下。这些程序的成功通常取决于有效促进成骨的能力，同时管理软组织环境（Tan等，2021; Wu等，2019）。在牙周的细胞成分中，在这种复杂的生物学相互作用中出现了牙龈纤维细胞作为关键参与者（Parisi等，2024）。本研究旨在探索牙龈纤维细胞对由骨替代物质（BSM）介导的成骨过程的影响，并阐明了基本机制。在各种临床情况下，由于疾病，创伤或手术干预导致骨骼结构损失，BSM被广泛用于促进骨骼再生。这些材料充当破骨支架，为骨细胞附着，增殖和分化提供了表面。但是，BSM的有效性不仅取决于其物理特性，但也受到细胞微环境的显着影响（Chen等，2018）。牙龈纤维细胞是牙龈正常中的主要细胞类型，有助于牙周韧带的形成和维持，以及牙龈组织的整体完整性（Wielento等，2023）。Wnt/β -catenin信号通路是成骨细胞分化和骨形成的关键调节剂。这些细胞可以分泌多种细胞因子，生长因子和细胞外基质成分，这些细胞因子可能会影响其他细胞类型的行为，包括成骨细胞和破骨细胞（Parisi等，2024; Wielento et al。; Wielento等，2023; 2023; Fadl and Leask，20223; Wielento等人。最近的证据表明，牙龈纤维细胞可能会对由BSMS介导的成骨作用产生抑制作用，这可能是通过对骨形成至关重要的信号通路的调节（Ghuman等，2019）。异常激活或抑制此途径会导致骨重塑的失衡，从而导致过度的骨形成或骨质减少条件（Liu等，2022）。在BSM介导的成骨的背景下，牙龈纤维细胞与Wnt/β-蛋白途径之间的相互作用变得特别相关。我们的假设是牙龈纤维细胞可能会释放可溶性因子或参与细胞 - 细胞接触相互作用，从而干扰骨基元基因细胞中的Wnt/β -catenin信号传导，从而抑制其分化为成熟成骨细胞。为了解决这一假设，当前的研究将使用体外和体内模型研究牙龈纤维细胞对成骨的直接和间接作用。我们将评估关键成骨标志物的表达，已知可调节Wnt/β-加度蛋白途径的可溶性因子的分泌以及在BSMS存在下与牙龈纤维细胞共培养的骨基因细胞的功能反应。了解牙龈纤维细胞影响BSM介导的成骨的机制对于此外，我们将探讨目标干预措施消除牙龈纤维细胞的抑制作用的潜力，以增强BSMS的成骨潜力。