XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemcovalent
1 确定效力时的陷阱和注意事项...
寻找与目标靶点形成共价键的酶抑制剂是药物开发中一个越来越受欢迎的焦点。然而，在评估其时间依赖性抑制特性以及与文献中报道的值建立相关性时，出现了挑战。鉴于肿瘤学中表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶受到广泛关注，以及共价 EGFR 抑制剂的多种结构和结合模式，本观点旨在探索在测量此类药物的动力学参数时出现的各种广泛相关因素。对几项研究的回顾表明，不同的文献效力值要求研究人员包括适当的参考分子和一致的底物条件，以保持实验一致性和适当的基准。调查了常见缓冲条件和化合物液体处理对共价抑制剂效力的影响，强调了在进行这些测定时多个实验变量的重要性。此外，在评估抑制剂针对 EGFR 突变体而非野生型 (WT) 的选择性效力时，由于 ATP 底物结合亲和力不同，最好考虑真实效力的比率。本文介绍的概述虽然最直接适用于酪氨酸激酶抑制剂领域，但可广泛用于抑制剂评估，为设计和验证下一代共价抑制剂的生化分析提供指导性见解。简介
Asp12 的应变释放烷基化可实现突变体选择性 GTP 状态靶向 K-Ras（G12D）
K-Ras 是人类癌症中最常见的突变致癌基因，但直到最近，直接针对 K-Ras 突变体的小分子靶向治疗大多未取得成功。在 Switch-II 下发现具有共价半胱氨酸交联分子的变构口袋，这为开发靶向疗法提供了可能，这种疗法可以选择性地与 K-Ras(G12C) 突变中反应性极强的获得性半胱氨酸结合，而不会影响野生型蛋白质。Sotorasib 和 adagrasib 是两种先进的 Switch-II Pocket 抑制剂，已获得 FDA 批准用于治疗 K-Ras(G12C) 驱动的非小细胞肺癌。然而，最常见的 K-Ras 突变 G12D（尤其常见于胰腺导管腺癌）由于体细胞天冬氨酸残基的亲核性较差，因此共价药物无法靶向该突变。这里我们介绍了一组基于马来酸内酯的亲电试剂，它们利用环张力将 K-Ras(G12D) 与突变天冬氨酸交联，形成稳定的共价复合物。通过 X 射线晶体学的结构洞察和对亲电试剂攻击的立体电子要求的利用，开发出了一种取代的马来酸内酯，它能抵抗水性缓冲液的攻击，但能与 GDP 和 GTP 状态下的 K-Ras 的天冬氨酸-12 迅速交联。信号传导能力强的 GTP 状态靶向可以有效抑制下游信号传导和携带 K-Ras(G12D) 突变的癌细胞的增殖，以及小鼠细胞系衍生异种移植瘤的肿瘤生长。我们的研究结果表明，共价抑制剂的设计合理，可以靶向 K-Ras(G12D) 中非催化羧酸侧链，而这种侧链一直受到传统药物发现工作的阻碍。
聚合物水凝胶中的酶稳定性 - 含有磷酸胆碱基的酶混合纳米载体†
酶与材料之间的不利相互作用，从而保留了高酶活性。但是，这些方法的缺点是酶可以很容易从材料中泄漏。共价固定可以防止由于酶和材料之间的共价键形成酶泄漏。但是，这可能导致固定酶的结构变化和严重的活性丧失。在载体和酶之间引入垫片是克服由共价固定化引起的缺点的一种可能方法。垫片可以减少与载体的不利相互作用，并减少固定酶和底物之间的空间障碍。22,23间隔臂还可以通过允许远离载体表面的蛋白质组的访问来促进官能团与酶之间的相互作用。24许多分子，例如戊二醛，1,6-己二二醇二甘油乙醚和乙二胺，已被用作隔离剂，以促进酶固定，并且已经证明，与直接灭射手相比，它可以固定在间距上可以改善固定性。25,26
纳米级 - RSC 出版
提高 ITC 的传统策略是 (i) 用热界面材料填充两个接触表面之间的间隙，23 (ii) 提高界面的耦合强度，或 (iii) 增加共价键的密度。24 据报道，使用键合有机纳米分子单层可以使铜和二氧化硅之间的 ITC 增加四倍，这可以提供与金属和电介质材料的强键合相互作用。25 据报道，在金和无定形聚乙烯系统中，通过分子桥也可以类似地增加 ITC。26 然而，即使对于通过强共价键连接的两个理想的光滑界面，由于两种不同材料之间的晶格常数和固有声子性质差异很大，界面热阻仍然存在。27,28 人们已经付出了很多努力来提高具有强共价键的界面的 ITC。例如，Tian 等人。发现原子混合引起的界面粗糙度可以提高声子传输系数和 ITC。29 此外，虽然点缺陷降低了纳米材料的热导率，但它
使用功能优先的“侦察片”
摘要：分类为六个超家族的解旋酶是利用从ATP水解到重塑DNA和RNA底物的能量的机械酶。这些酶在各种细胞过程中具有关键作用，例如翻译，核糖体组装和基因组维持。解旋酶，并且许多病毒表达的旋转酶是其致病性所必需的。因此，解旋酶是化学探针和治疗剂的重要靶标。但是，开发针对构象动力学高构酶的化学抑制剂的化学抑制剂非常具有挑战性。我们认为，在化学蛋白质组学研究中使用的电力“侦察片段”可以利用用于开发共价抑制剂的解旋酶的抑制剂。我们采用了一种功能优先的方法，将酶试验与对映体探针对和质谱分析相结合，以开发一种共价抑制剂，该抑制剂有选择地靶向SARS-COV-2 NSP13中的变构位点，一种超级家庭-1解旋酶。此外，我们证明了侦察片片段抑制了与基因组维持有关的两个人类超家族酶BLM和WRN的活性。一起，我们的发现提出了一种发现在构象动态机械酶中发现共价抑制剂起点和可药物变构位点的方法。
靶向雌激素受体治疗乳腺癌：最近的进步和挑战
摘要：雌激素受体α（ERα）是良好的治疗ER阳性（ER+）乳腺癌的治疗靶标。尽管选择性ER调节剂和芳香酶抑制剂（AIS）取得了巨大的成功，但对这些疗法的耐药性是一个主要的临床问题。因此，作为靶向ERα的新治疗方法，已采用诱导的蛋白质降解和共价抑制作用。这种观点总结了口服选择性ER降解器（SERDS），完整的雌激素受体拮抗剂（CERAN），选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCAS）和蛋白水解靶向嵌合体（Protac）ER DEGRADERS的最新进展。我们专注于已进入临床发育的那些化合物。■简介
化学工程杂志
环氧玻璃二聚体代表了一类新的高性能可持续树脂，因为它们具有所需的机械和热延展性。不幸的是，由于机械鲁棒性，可回收性和R.T.的“冷冻”状态，现有的环氧玻璃二聚体无法在室温（R.T.）上进行自我修复（R.T.）。此处是通过固化双（2,3-环氧丙基）环氧基-4-烯1,2-二羧酸盐（DCNC），具有50 wt％的磷/硅/硅含量的聚乙基烯（ped-Ethylenemine in R.t ped），是一种高性能的超单血性环氧玻璃体玻璃体（DCNC/50PEDA）。将互补的动态非共价氢键和π-π堆积和共价β-羟基酯键集成到DCNC/50PEDA网络的高弹性分支单元中。此设计使玻璃二聚体具有室温的自愈合效率，高达96.0％，高机械强度达到36.0 mPa，并且所需的闭环回收能力。此外，它对各种底物的牢固粘附力和出色的火势粘贴，例如，有限的氧指数为39.0％，所需的UL-94 V-0等级使其成为适合火焰底物（例如木材）的出色的火涂层。这样的性能投资组合使DCNC/50PEDA的表现胜过现有的自我修复聚合物和玻璃二聚体。这项工作建立了一种有希望的互补动态设计协议，可通过整合动态的非共价互动和共价键来创建自我修复，强，可回收和火力安全的聚合物，这些键在工业中具有很棒的现实应用，例如散装材料，涂料，涂料和胶粘剂。
华氏巨球蛋白血症的新药
第一代和第二代共价 BTK 抑制剂，如伊布替尼、阿卡替尼、奥布替尼、替拉替尼和赞布替尼，在治疗新诊断和复发/难治性 WM 中发挥着重要作用，并且是基于先前多篇出版物证明这些 BTK 抑制剂在 WM 中安全性和有效性的指南导向治疗的一部分。1-5 尽管它们有效，但许多患者会出现副作用，例如心律失常、出血或风湿病症状，可能需要减少剂量或更换药物。6 此外，一些患者可能通过多种潜在途径产生耐药性，例如获得磷脂酶 C g 2 和 BTK 突变（例如 C481）。7、8 近年来，可逆性非共价 BTK 抑制剂已被开发为对早期 BTK 抑制剂产生耐药性或不耐受患者的潜在治疗选择。初步数据已证明其对 WM 有效。