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使用基于共价片段的筛选方法发现细胞活性Chikungunya病毒NSP2蛋白酶抑制剂
Chikungunya病毒（Chikv）是一种蚊子播的α病毒，在过去的二十年中一直导致许多大规模爆发。当前，任何α病毒感染都没有FDA批准的治疗剂。CHIKV非结构蛋白2（NSP2）包含半胱氨酸蛋白酶域，对于病毒复制至关重要，使其成为药物发现运动的吸引人目标。在这里，我们优化了CHIKV NSP2蛋白酶（NSP2PRO）生化测定法，以筛选6,120个混合的半胱氨酸指导的共价片段。使用50％的抑制阈值，我们确定了153次命中（2.5％的命中率）。在剂量反应随访中，RA-0002034（一种共价片段，包含乙烯基磺基弹头，抑制了具有58±17 nm的IC 50的CHIKV NSP2PRO，并且具有时间依赖性抑制研究的进一步分析产生了6.4 x INACT /K IACT /K IACT /K INACT /k i k I k inact /k iinact /ki。LC-MS/MS分析确定RA-0002034以特定于位置的方式将催化半胱氨酸共价修改。此外，RA-0002034对一系列半胱氨酸蛋白酶没有明显的脱靶反应性。除了对CHIKV NSP2PRO活性和特殊选择性的有效生化抑制外，在α-病毒感染的细胞模型中测试了RA-0002034，并有效地抑制了CHIKV和相关α病毒的病毒复制。这项研究强调了化学探针ra-0002034的发现和表征，这是一种有希望的命中化合物，从基于共价碎片的筛选到CHIKV或PAN-α-阿尔巴病毒治疗。
像石墨烯一样的共价有机框架，其通过逐步反应在表面合成的宽带隙
摘要：开发自然具有带隙的石墨烯状二维材料引起了极大的兴趣。由于固有的宽带隙和2D平面中的高移动性，在这方面，包含三嗪环（T-COF）的共价有机框架在这方面具有很大的希望，而单层T-COF的综合仍然是高度挑战的。在此，我们介绍了在AU上定义的石墨烯状T-COF的制造（111）。而不是通常用于表面合成的单个/多步单型反应，而是逐步的逐步表面反应，包括藻类环乙酸酸酯，C o键裂解和C H键激活，并被触发，从而触发了受控的乘积进化。除了精确的表面合成中的精确控制外，这项工作还提出了一个单原子层有机半导体，其宽带隙为3.41 eV。g raphene对下一代技术有着巨大的希望； [1-3]然而，其零带隙限制了其在电子设备中的使用。综合自然具有带隙的石墨烯状二维材料已成为一种有希望的替代策略。[4-8]在这方面，包含三嗪环（T-COF）的共价有机框架具有
pirtobrutinib，一种非共价（可逆的）BTK抑制剂，在先前用共价BTK治疗的地幔细胞淋巴瘤患者中
1北京北京北京北京癌症医院和研究所（北京癌症医院）淋巴瘤淋巴瘤的致癌与转化研究的关键实验室； 2中国郑州大学和河南癌症医院附属癌症医院内科学系； 3中国南部肿瘤学的州主要实验室，孙子森大学癌症中心，中国广东广东广东的癌症医学合作中心4上海汤吉大学医学院上海医学院医学肿瘤学系，中国上海； 5中国哈尔滨的哈尔滨医科大学癌症医院； 6中国科学院癌症医院（IBMC）淋巴瘤系（IBMC）（IBMC），中国科学院（Zhejiang癌症医院），中国科学院，Hangzhou，P.R。中国； 7国家临床血液疾病研究中心实验血液学国家主要实验室，细胞生态系统实验室，中国； 7国家临床血液疾病研究中心实验血液学国家主要实验室，细胞生态系统实验室，
针对KREV相互作用的非催化赖氨酸的靶向可逆共价修饰被困1蛋白可以实现蛋白质 - 蛋白质相互作用抑制剂的位置定向筛选
摘要：蛋白质的共价可逆修饰是探针和候选疗法的开发策略。但是，非催化赖氨酸的共价可逆靶向尤其具有挑战性。在此，我们表征了2-羟基-1-萘醛（HNA）片段是KREV相互作用的非催化赖氨酸（LYS 720）的靶向共价可逆配体，被困在1（krit1）蛋白。我们表明，HNA与KRIT1的相互作用高度特异性，导致停留时间> 8 h，并抑制玻璃1（HEG1）-KRIT1蛋白 - 蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）的心脏。筛选HNA衍生物鉴定出表现出与母体相似的结合模式的类似物，但靶标接合和更强的抑制活性。这些结果表明，HNA是一个有效的位点导向片段，在开发HEG1-KRIT1 PPI抑制剂方面有希望。此外，当与促进接近性的模板效应结合使用时，醛氨酸化学可以产生持久的可逆共价修饰，对非催化赖氨酸的变化。关键字：蛋白质 - 蛋白质相互作用，非催化赖氨酸，靶向共价修饰，共价可逆配体，抑制动力学
金属协调的共价有机框架作为硫磺硫的硫阴道和锂阳极的高级双功能宿主
摘要：在阴极上多硫化物的穿梭和阳极锂树突的不可控制的生长限制了锂 - 硫（Li -s）电池的实际应用。在这项研究中，设计和合成的镍 - 二二烯）和富含N的三嗪中心（即NIS 4-TAPT）的镍 - 双（二硫烯）和富含N的三氮中心（即NIS 4-TAPT）的金属配位3D共价有机框架（COF）。NIS 4中的丰富的NI中心和N位点可以大大增强多硫化物的吸附和转化。同时，Ni -bis（二硫烯）中心的存在使Li阳极均匀的Li成核使Li成核抑制了Li dendrites的生长。这项工作证明了整合催化和吸附位点的有效性，以优化宿主材料与氧化还原活性中间体之间的化学相互作用，从而有可能促进金属协调的COF材料的合理设计用于高性能二级电池。■简介
自旋状态制备与测量之间的时间延迟对共价供体 - 受体 - 激进系统中电子自旋传送的影响
摘要：我们最近证明了在共价供体 - 受体 - 自由基（d - a -r•）系统中电子自旋状态的光电量量子传送。在R•带有微波脉冲的特定自旋态制备后，对两步电子传输产生d• + - a-r - 的光激发，其中r•上的旋转状态被传送到d• +。这项研究研究了自旋状态制备和光启发性传送之间变化时间（τd）的影响。使用脉冲电子顺磁共振光谱法，传送导致的D• +的自旋回波显示了使用密度矩阵模型模拟的阻尼振荡，该振荡是对回声行为的基本了解。远程遗传性计算还显示出振荡行为随τD的函数，这是由于⟨s x x和s y⟩之间的相位因子的积累。理解分子系统中量子传送固有的实验参数对于利用这种现象的量子信息应用至关重要。
小分子抑制剂和生长因子共轭与丝质素衍生的生物学
摘要：表型稳定的软骨移植物的植入可以代表修复骨关节炎（OA）软骨病变的可行方法。在本研究中，我们研究了调节骨形态发生蛋白（BMP），转化生长因子β（TGFβ）和人介素1（IL-1）信号级联对人骨骨髓基质细胞（HBMSC）中的效果 - 包含的丝绸丝绸纤维蛋白胶质素胶质素（Sf-Gelatin（Sf-Gelatin（Sf-Gelatin））。选定的小分子LDN193189，TGFβ3和IL1受体拮抗剂（IL1RA）与SF-G生物材料共轭，以确保持续释放，增加生物利用度和可打印性，并由ATR-FTIR，释放Kinetics和Hapre-Ftair，Kinetics和Hapor-fterirics确认。在OA诱导培养基中孵育具有软骨分化的HBMSC的3D生物打印构建体14天，并通过详细的QPCR，免疫荧光和生化分析进行评估。尽管供体之间的观察结果存在很大的异质性，但IL1RA分子说明了增强关节软骨成分表达的最高效率，从而减少了肥厚型标记物（由Genemania工具重新验证）的表达，并降低了HBMSCS的炎症分子的产生。因此，这项研究表明了一种新的策略，可以开发一种化学装饰，可打印和仿生的SF-G生物互联，以产生透明的软骨移植物，可抵抗获得OA性状，可用于治疗退化的软骨病变。关键字：骨关节炎，信号通路，软骨发生，丝质纤维素明胶生物学，3D生物打印，软骨细胞肥大
b'abstract：与乙烯基连接的二维聚合物（V-2DPS）及其层堆叠的共价有机框架（V-2D COF）具有高平面内\ XCF \ XCF \ x80-Conjugation和Robobs框架的能量候选候选者。但是，当前的合成方法仅限于产生缺乏加工性的V-2D COF粉末，阻碍了它们的整合到设备中，尤其是在依赖薄膜的膜技术中。本文中，我们通过knoevenagel多浓度报告了乙烯基连接阳离子2DPS膜（V-C2DP-1和V-C2DP-2）的新型水面表面合成，作为高度可逆和耐用的基于锌的双子电池（ZDIB）（Zdibs），它们是阴离子 - 选择性电极涂层。模型反应和理论建模揭示了水面上knoevenagel反应的反应性和可逆性的增强。在此基础上，我们证明了对V-C2DPS膜的水表面2D多浓度，该膜显示出较大的侧向尺寸，可调厚度和高化学稳定性。代表性地，V-C2DP-1以A = B 43.3 \ XC3 \ X85的平面晶格参数为完全结晶和面向对面的膜。 V-C2DP-1膜从其定义明确的阳离子位点，定向的1D通道和稳定的框架中获利，具有优质的Bis（Trifluoromethanesulfonyl）酰亚胺阴离子（TFSI）inimide（TFSI） - 转移性（TONT_ = 0.85），用于高valtibe Zdibs Zdibs trigge，因此
b'abstract：与乙烯基连接的二维聚合物（V-2DPS）及其层堆叠的共价有机框架（V-2D COF）具有高平面内\ XCF \ XCF \ x80-Conjugation和Robobs框架的能量候选候选者。但是，当前的合成方法仅限于产生缺乏加工性的V-2D COF粉末，阻碍了它们进入设备，尤其是在依赖薄膜的膜技术中。在此，我们报告了通过knoevenagel多凝结的乙烯基链接阳离子2DPS膜（V-C2DP-1和V-C2DP-2）的新型水上表面合成，可作为高度可逆且基于耐用锌的Dual-iro-ion patchies（Zdibs）的阴离子选择性电极（作为阴离子）。模型反应和理论建模揭示了水面上knoevenagel反应的反应性和可逆性的增强。在此基础上，我们证明了对V-C2DPS膜的水表面2D多浓度，该膜显示出较大的侧向尺寸，可调厚度和高化学稳定性。代表性地，V-C2DP-1作为完全结晶和面向面的膜，具有A = B 43.3 \ XC3 \ X85的平面晶格参数。从定义明确的阳离子位点，定向的1D通道和稳定的框架中获利，V-C2DP-1膜具有优质的Bis（Trifluoromethanesulfonyl）Imide阴离子（TFSI）inImide（TFSI） - 转移率（T_ = 0.85），用于高空ZDIBS，从而在高空zdibs中进行transpertion andercation transportive and-Interc Zdib and Fratsion trande trander-dranscation-intrance zdib and。促进其特定能力（从〜83到124 mahg 1）和骑自行车寿命（> 1000个循环，能力保留95％）。
临床科学不可逆的共价Bruton的酪氨酸激酶抑制剂，TAS5315与安慰剂在类风湿关节炎患者中
抽象的目的是检验TAS5315的功效和安全性，TAS5315是日本类风湿关节炎（RA）对甲氨蝶呤难治的日本类风湿关节炎（RA）患者的不可逆转的共价酪氨酸激酶抑制剂。在本阶段IIA双盲研究的A部分中，患者每天每天将患者随机分为TAS5315 4或2 mg或安慰剂，持续12周；在B部分中，所有患者再接受TAS5315再接受24周。评估了第12周的美国风湿病学标准（ACR20）的患者比例（主要终点）。结果九十一名患者在A部分中随机分配，84例进入B部分。在第12周，在TAS5315中获得ACR20的患者中有78.9％的组合组为60.0％（P = 0.053），33.3％，而13.3％达到ACR50（P = 0.072）和7.0％，而0.0％vs 0.0％vs 0.0％（分别达到的ACR70）（P = 0.294）（P = 0.294）。接受TAS5315的患者多于安慰剂，在第12周的疾病活动或缓解低。在B部分中保持了临床和生物标志物的改进。TAS5315中的不良事件（AE）发病率与A部分中的安慰剂相似；具有TAS5315的常见AE是鼻咽炎（10.3％），瘙痒（6.9％）和膀胱炎（5.2％）。在36周内，有9名患者经历了出血事件，其中四名和两名患者分别通过药物延续和中断恢复。TAS5315中断后康复的三名患者。结论没有实现主要终点。TAS5315似乎有一些出血的风险，但与安慰剂相比，在RA疾病活动的所有度量的提高率中，与安慰剂相比表现出数值差异。应考虑对TAS5315风险效益的未来分析。试验注册号NCT03605251，JAPICCTI-184020，JRCT2080223962。
配体构象偏差驱动 Hsp90 上表面暴露赖氨酸的对映选择性修饰
摘要：由于表面暴露的赖氨酸的固有反应性低且在整个蛋白质组中普遍存在，因此对其进行靶向共价修饰具有挑战性。优化可逆结合抑制剂 ( k inact ) 共价键形成速率的策略通常涉及提高亲电试剂的反应性，这会增加离靶修饰的风险。在这里，我们采用了一种替代方法来提高赖氨酸靶向共价 Hsp90 抑制剂的 k inact ，而不依赖于可逆结合亲电性 ( K i ) 或固有亲电性。从非共价配体开始，我们附加了一个手性、构象受限的连接体，它使芳基磺酰氟与 Hsp90 表面的 Lys58 快速且对映选择性地发生反应。共价和非共价配体/Hsp90 复合物的生化实验和高分辨率晶体结构提供了有关配体构象在观察到的对映选择性中的作用的机制见解。最后，我们展示了细胞 Hsp90 的选择性共价靶向，尽管共价配体/Hsp90 复合物同时降解，但仍会导致热休克反应延长。我们的工作突出了设计配体构象约束的潜力，可以大大加速蛋白质靶标表面远端、亲核性较差的赖氨酸的共价修饰。■ 简介共价抑制剂作为药物、细胞生物学工具和化学蛋白质组学探针具有广泛的用途。不可逆的共价修饰导致药物-靶标停留时间与靶蛋白的寿命相匹配，通常与药物清除率无关。 1、2 此外，共价抑制剂可以通过与配体结合位点内或附近的非保守亲核氨基酸反应来区分密切相关的旁系同源物。3 − 8 目标亲核试剂的选择性修饰由两步反应机制决定，其中配体的可逆结合先于共价修饰。可逆结合亲和力和最初形成的非共价复合物内共价键形成的速率 ( k inact ) 都会影响共价抑制剂的效力。9 增加 k inact 的一个明显方法是增强亲电试剂的固有反应性。这种方法的缺点是它增加了发生不良的脱靶反应的可能性。因此，共价抑制剂的优化主要依赖于最大化非共价识别元素的可逆结合亲和力。 10,11 迄今为止，快速作用、高选择性共价配体的设计主要集中在半胱氨酸上，部分原因是其高内在反应性允许使用相对不活泼的亲电试剂（例如丙烯酰胺）。12 − 14 然而，半胱氨酸是蛋白质组中最不常见的氨基酸之一，许多配体结合位点缺乏近端半胱氨酸。