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刘毅解答有关共价有机框架 15 年研究的问题
请简单介绍一下您的研究背景，以及您是如何对多孔材料和 COF 的化学产生兴趣的。我在加州大学洛杉矶分校的 Fraser Stoddart 小组接受了超分子化学家的培训，当时我使用共价键和非共价键来组织电子供体和受体。我的博士后研究是使用点击化学在 Barry Sharpless 的小组中制造超强粘合聚合物。该小组以开创非常传统的有机化学而闻名。后来，该小组对有机反应有了不同的认识，他们使用非常简单但高效的化学方法来制造有用的材料。我认为这是一个非常重要的观点。我从研究生院开始就对有机电子学产生了浓厚的兴趣，搬到伯克利实验室后开始从事该领域的工作。我对 COF 和多孔材料产生了兴趣，因为我觉得这是一个网状平台，可以通过选择适当的构建块和化学方法来操纵电荷载体。我做了很多线性共轭聚合物方面的工作。 COF 是一种有序的高维聚合物系统，具有非常明确的结构控制。特别是 2D COF 让人联想到其他 2D 材料，如石墨烯和过渡金属二硫属化物，其中结构各向异性起着根本作用。这就是我感兴趣并进入该领域的原因。该领域建立在动态共价化学概念之上，这也是我对 COF 感兴趣的另一个原因，因为动态共价化学代表了超分子化学的前沿，也是我的爱好之一。
开发靶向PBP2A的非β-内酰胺共价抑制剂在耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是一种革兰氏阳性的细菌病原体，继续对我们社会中当前的公共卫生系统构成严重威胁。MRSA中对β-内酰胺抗生素的高度抗性归因于青霉素结合蛋白2a（PBP2A）的表达，这会催化细胞壁交联。根据大量研究报告，已知PBP2A蛋白的活性受到与细胞壁交联的活性位点不同的变构位点的调节。在这里，我们对包含1,3,4-氧化唑核的113种化合物进行了筛选，以设计针对PBP2A变构位点的新共价抑制剂并建立其结构活性关系。在初始筛选中鉴定出的磺酰氧化二唑化合物的立体选择性合成导致细胞抑制活性的最大增强。基于基于PEG的药膏的磺酰基黄烷二唑的化合物，对人细胞的毒性测试低（CC 50：>78μm），不仅在小鼠皮肤伤口感染模型中，而且还针对抗氧蛋白抗抗性临床分离型MRSA（IC 50ous）（IC 50oubious），表现出了有效的抗菌作用。此外，利用LC-MS/MS和硅内方法的其他研究清楚地支持了通过亲核芳香族反应（S NAR）反应（S NAR）的变构位点共价结合机制，以及与PBP2A主要活性位点关闭的关联。
发现CMX990：有效的SARS-COV-2 3CL蛋白酶抑制剂带有新型的共价弹头
1 4.4 N.D. N.D. 72 99.3 147.7 31.8 A- <1 a -2 3.3 14.8 n.d. 54 93.4 1109.4 47.6 a，b 50.3 1.3 a，b 1.5 3 2.8 76.3 133 133 17 7.6 173 19.3 99 39.8 34.2 45.1 38.8 25.2 21.6 7 2.6 24.0 n.d. 117 54.8 62.2-36.2 - 8 3.0 34.7 n.d. 61 43.5 26.2 53.2 C -51.3 C -9 2.0 36.5 n.d. 108 58.8 16.3-40.3--10 1.3 35.4 n.d. 346 <1 12.8 71.0 11.7 7.2 28.0 11 28.0 11 2.0 34.5 50.8 62 31.7 8.4 35.6 C 51.8 35.3 C 35.3 C 35.7 12 1.0 33.7 20.7 20.5 24 47.3 17.4 11.4 11.1 C 56.9 20.7 C 56.9 20.7 C 25.7 C 25.0 13 3.6 34.8 34.8 13 3.6 34.8 13 3.6 34.8 14 38 14 38 38 38 38 38 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 17.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 17.5 19.c. 15.0 2.4 35.3 14 2.0 60.1 51.8 138 34.3 12.2 107 18.4 19.0 48.7 15 0.3 15 0.3 160 N.D. 245 51.8 13.0 N.C. A 23.3 4.6 A 37.7 16 2.6 22.0 n.d. 50 50.1 14.9 19.3 c 23.7 10.2 c 57.2 CMX990 2.3 23.4 9.6 101 56.3 7.5 125 23.0 14.5 52.8 Nirmatrelvir 1.5 28.1 44.8 148 54.8 21.8 35.8 1.92 53.5 68.7 PF-00835231 1.2 101 81.4 630 77.2 13.9 86.4-1.0- a =仓鼠，B =近距离类似物的数据，C =大鼠EC 90 = 90％有效浓度，Cl int =固有清除率，Clp =血浆清除率，F =生物利用度，HLM =人肝微染色体，HPPB = HPPB = HUMEN PLASMA蛋白质结合，IV = IV = IV = inv = intravenos，iv = intravenous，n. n。 =未确定，N.C。 =未计算，po = per per os（oral）1 4.4 N.D. N.D. 72 99.3 147.7 31.8 A- <1 a -2 3.3 14.8 n.d. 54 93.4 1109.4 47.6 a，b 50.3 1.3 a，b 1.5 3 2.8 76.3 133 133 17 7.6 173 19.3 99 39.8 34.2 45.1 38.8 25.2 21.6 7 2.6 24.0 n.d. 117 54.8 62.2-36.2 - 8 3.0 34.7 n.d. 61 43.5 26.2 53.2 C -51.3 C -9 2.0 36.5 n.d. 108 58.8 16.3-40.3--10 1.3 35.4 n.d. 346 <1 12.8 71.0 11.7 7.2 28.0 11 28.0 11 2.0 34.5 50.8 62 31.7 8.4 35.6 C 51.8 35.3 C 35.3 C 35.7 12 1.0 33.7 20.7 20.5 24 47.3 17.4 11.4 11.1 C 56.9 20.7 C 56.9 20.7 C 25.7 C 25.0 13 3.6 34.8 34.8 13 3.6 34.8 13 3.6 34.8 14 38 14 38 38 38 38 38 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 17.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 17.5 19.c. 15.0 2.4 35.3 14 2.0 60.1 51.8 138 34.3 12.2 107 18.4 19.0 48.7 15 0.3 15 0.3 160 N.D. 245 51.8 13.0 N.C. A 23.3 4.6 A 37.7 16 2.6 22.0 n.d. 50 50.1 14.9 19.3 c 23.7 10.2 c 57.2 CMX990 2.3 23.4 9.6 101 56.3 7.5 125 23.0 14.5 52.8 Nirmatrelvir 1.5 28.1 44.8 148 54.8 21.8 35.8 1.92 53.5 68.7 PF-00835231 1.2 101 81.4 630 77.2 13.9 86.4-1.0- a =仓鼠，B =近距离类似物的数据，C =大鼠EC 90 = 90％有效浓度，Cl int =固有清除率，Clp =血浆清除率，F =生物利用度，HLM =人肝微染色体，HPPB = HPPB = HUMEN PLASMA蛋白质结合，IV = IV = IV = inv = intravenos，iv = intravenous，n. n。 =未确定，N.C。 =未计算，po = per per os（oral）
高性能全稳态锂金属电池由离子共价有机框架复合材料
图2。表征ICOF/PIL复合材料。A，TPPA-SO-SO 3 LI，TPPA-SO 3 LI/P（BVIM-TFSI）复合材料，DMTHA-SI-LI和DMTHA-SI-LI/P（BVIM-TFSI）复合材料的粉末X射线衍射（PXRD）图案。b，用于TPPA-SO 3 li和dmtha-si-li Icofs在77 K下测得的氮气吸附等温线。c，P（BVIM-TFSI），TPPA-SO 3 LI，DMTHA-SI-LI，TPPA-SO 3 LI/P（BVIM-TFSI）复合材料的热重分析曲线和DMTHA-SI-LI/P（BVIM-TFSI）。d，复合材料的摄影图像。插图是具有横截面视图的数字图像。e – f，TPPA-SO-SO 3 LI/P（BVIM-TFSI）复合材料的扫描电子显微镜（SEM）图像和DMTHA-SI-LI/P（BVIM-TFSI）复合材料。g，TPPA-SO 3 li/p（BVIM-TFSI）和DMTHA-SI-LI/P（BVIM-TFSI）复合材料的点火测试的照相图像。h，TPPA-SO-SO 3 LI/P（BVIM-TFSI）和DMTHA-SI-LI/P（BVIM-TFSI）复合材料的傅立叶转换红外（FT-IR）光谱。
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
墨托 - 吡麦胺是帕帕因样蛋白酶（PLPRO）的可逆共价抑制剂，并抑制SARS-COV-2（SCOV-2）复制
SCOV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是病毒复制的必不可少的蛋白质，也是开发小分子药物的有吸引力的靶标。11 - 14 PLPRO在病毒复制15 - 17中起着至关重要的作用，并防止受感染的细胞产生干扰素，这对于安装针对SCOV-2的免疫反应至关重要。12,18,19 PLPRO裂解肽序列LXGG（X表示任何氨基酸），该氨基酸存在于未成熟SCOV-2病毒多蛋白的3个位点中。PLPRO催化了未成熟病毒多蛋白的三种非结构蛋白的释放，称为NSP1，NSP2和NSP3。12 NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，并抑制PLPRO块SCOV-2在细胞中的复制。20 PLPRO还切开包含序列RLGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（Ub）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。21 PLPRO具有显着的去渗透和去泛素化活性和PLPRO抑制可诱导病毒感染细胞产生干扰素，这应该导致对病毒的免疫反应增强。因此，从SCOV-2中对PLPRO的开发抑制剂非常感兴趣。14,20
化学诱导的C-Cu共价键在CVD-Graphene/单晶Cu（111）界面
通过化学蒸气沉积（CVD）在CU（111）底物上生长的石墨烯开放表面的部分氢化，导致形成由界面C-Cu共价键合稳定的晶体Sp³sp³杂交碳单层。这种过渡是可逆的，加热几乎可以完全恢复原始的石墨烯 - 铜结构。石墨烯-CU系统的特征是弱的范德华相互作用，这是产生C-Cu键合的第一个转换。通过广泛的光谱表征（拉曼，X射线光电子，X射线吸收精细的结构和价频段光发射光谱）和基于密度功能理论（DFT）的理论分析），我们发现弱范德尔（dft通过加热回到其最初的物理状态。对石墨烯-CU相互作用的这种可逆控制为基于石墨烯的设备设计和操纵开辟了新的途径。此外，这种含有C-金属底物键的Sp³杂交碳单层可能会成为大区域钻石膜生长的种子层。
PI3Kα 的 RAS 结合域的共价抑制剂可抑制由 RAS 和 HER2 驱动的肿瘤生长
抑制或促进结合取决于与 C242 结合的化合物的精确性质。这让人想起以前的研究报告，p110 RBD 中单个残基的不同突变可以抑制 (K227A) 或激活 (K227E) PI3K 活性 (6, 27)。虽然抑制剂及其在癌症治疗中的可能作用是当前研究的主要重点，但 RAS/PI3K 相互作用的诱导剂也可能具有激活 PI3K 的临床效用 45
PI3Kα的Ras结合结构域的共价抑制剂损害了RAS驱动的肿瘤生长和HER2 Senset，一种新型的人类肺衰老细胞基因特征，确定细胞特异性衰老机制 ORSAY病毒对秀丽隐杆线虫的慢性感染诱导年龄依赖性免疫和超级感染排除 尖峰排序AI代理 多型 iobr2
根据与C242结合的化合物的确切性质抑制或促进结合。这让人联想到以前的工作报告，在P110的RBD中，单个残基的不同突变可以抑制（K227A）或激活（K227E）PI3K活性（6，27）。虽然抑制剂及其在癌症治疗中的可能作用是当前工作的主要重点，但RAS/PI3K相互作用的诱导者也可能具有激活PI3K 45
炔基苯并噁嗪和二氢喹唑啉作为半胱氨酸靶向共价弹头及其在选择性不可逆分子识别中的应用
摘要：随着人们对共价药物兴趣的复苏，需要识别能够形成半胱氨酸键的新部分，这些部分与常用系统（例如丙烯酰胺）有所区别。在此，我们报告了能够与半胱氨酸发生共价反应的新型炔基苯并恶嗪和二氢喹唑啉部分的发现。通过位点选择性蛋白质修饰和掺入激酶药物骨架，证明了它们作为化学生物探针和药物分子的替代亲电弹头的实用性。与相关的丙烯酰胺基抑制剂相比，鉴定出一种强效的 JAK3 激酶共价抑制剂，其在激酶组中具有优异的选择性，并且体外药代动力学特征有所改善。此外，使用新型杂环作为半胱氨酸反应性弹头来靶向 c-KIT 中的 Cys788，而丙烯酰胺此前无法在该位置形成共价相互作用。这些新的反应性和选择性杂环弹头补充了目前半胱氨酸共价修饰的全部内容，同时避免了通常与已建立的部分相关的一些限制。■ 简介