增加特异性的方法的方法之一和细胞抑制药物的生物相容性是与氧化石墨烯的结合物的创造。石墨烯及其氧化形式 - 氧化石墨烯(GO) - 由于其反应性和发育的表面,可以进行共价和非共价功能化,因此已成为纳米医学领域的新材料,这允许提供药物的固定化。本文致力于一种基于GO的非共价偶联物的生物相容性的合成,鉴定和研究的新方法,以及基于1,3,5-三嗪的烷基化剂。偶联物是血液相容的(在1-200 mg∙l 1中,溶血程度不超过5%),在模型反应中表现出抗氧化活性,与DPPH,降解量降低1.7倍,在GO-1 75 mg 1的最大浓度下降低了1.7倍,并具有1.7倍的浓度,并依赖于75 mg l 1 l 1)。并且还对细胞系A549,PANC-1和HELA表现出细胞毒性。最大细胞毒性显示在HeLa细胞系中(IC 50 = 2.5 L m)。2023由Elsevier B.V.
摘要:靶向共价抑制剂 (TCI) 在候选药物和化学探针中越来越受欢迎。在目前的 TCI 中,所采用的化学方法主要限于标记半胱氨酸和赖氨酸侧链。酪氨酸是 TCI 的一个有吸引力的残基,因为它在蛋白质-蛋白质界面富集。在这里,我们研究了环亚胺 Mannich 亲电试剂作为共价弹头的效用,以特异性地靶向与抑制剂结合口袋相邻的蛋白质酪氨酸。我们表征了几种环亚胺与酪氨酸的固有反应速率,并确定亚氨基内酯适合用作共价抑制剂(二级速率常数为 0.0029 M -1 s -1 )。我们将环亚胺弹头附加到 CBX8 染色质结构域抑制剂上以标记非保守的酪氨酸,这显著提高了抑制剂在体外和细胞中对 CBX8 的效力和选择性。这些结果表明,曼尼希亲电试剂是酪氨酸生物共轭和共价抑制剂的有前途和强大的化学弹头
共价药物包含一个弱反应性官能团,该官能团与蛋白质靶标形成共价键,从而赋予除药物结合所涉及的非共价相互作用之外的额外亲和力 1 。从历史上看,对这些反应性分子干扰生物测定和潜在缺乏选择性的担忧常常阻碍进一步研究 2,3 。许多早期的共价药物是偶然发现的,它们结合活性位点来抑制酶活性 4 。这些药物通常模拟底物过渡态,以实现对催化氨基酸残基的共价修饰。在过去的 30 年里,共价药物的合理设计引起了人们越来越多的兴趣,并且共价靶向非保守氨基酸以提高选择性已变得司空见惯 2,5 。共价药物的长时间靶标参与可以提供独特的药效动力学特征和卓越的效力 6 。尽管对反应性的担忧,共价性的潜在益处激发了药物化学家探索共价药物领域。在许多情况下,反应性、选择性和效力之间的妥协产生了安全有效的药物。我们在此讨论的关键例子(图 1 和表 1)包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼 (AbbVie) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂奥希替尼 (AstraZeneca),2020 年的销售总额分别为 84.3 亿美元和 43.3 亿美元 7,8 。此外,通过共价修饰实现的强效抑制使得能够靶向传统上“无法用药”的蛋白质,例如 sotorasib (Amgen) 的批准,它是突变型 KRAS(G12C) 的抑制剂,KRAS 是一种 GTPase,数十年的药物研发努力都未能成功 9,10(图 1)。
为克服全球能源危机,利用太阳能、风能、潮汐能等绿色可再生能源势在必行,因此,高效的储能装置在实现可再生能源的储存和释放中起着至关重要的作用。尽管可充电锂离子电池(LIB)已经取得了广泛的成功,1,2但是人们对安全问题的日益担忧、高成本和有限的锂资源严重限制了它们的应用。3与昂贵且易燃的 LIB 相比,水系可充电锌离子电池(ZIB)由于锌阳极的天然丰富性和高操作安全性而成为一种有吸引力的替代品。4–6此外,水系可充电锌离子电池理论上可以实现更高的比容量和能量密度,因为 Zn 2+ 离子作为多价电荷载体参与
凌欣宇, 1 , 5 常丽英, 1 , 5 陈鹤琪, 1 高晓琴, 1 尹建航, 2 , 3 左毅, 1 黄玉佳, 1 张波, 4 胡佳芝, 2 , 3 和刘涛 1 , 6 , * 1 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室, 北京市海淀区学院路 38 号, 100191, 中国 2 北京大学生命科学学院细胞增殖分化教育部重点实验室, 基因组编辑研究中心, 北京 100871, 中国 3 北京大学北大-清华生命科学联合中心, 北京 100871, 中国 4 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院医学研究中心, 北京 100730, 中国 5 上述作者贡献相同 6 主要联系人*通讯地址:taoliupku@pku.edu.cn https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.09.021
受最近批准用于癌症治疗的共价激酶抑制剂 (TKI) 的启发,共价探针和药物的开发经历了一场复兴,现在吸引了工业界和学术界的浓厚兴趣,包括针对 EGFR 的抑制剂:阿法替尼 (Gilotrif) 和奥希替尼 (Tagrisso) 或 BTK:阿卡替尼 (Calquence) 和伊布替尼 (Imbruvica)。1–4 与暂时靶向保守底物和/或变构结合位点的非共价小分子不同,共价抑制剂通常在效力、选择性、药代动力学和药效学方面表现出差异化的药理学,因为它们能够与靶蛋白形成不可逆的共价键。 5,6 尽管有这些优点,许多人仍然对共价抑制剂持怀疑态度,因为它们会产生能够引发特异性免疫反应和过敏/超敏反应的蛋白质加合物。7,8 从历史上看,共价药物的发现