DNA通常在分子生物学的中心教条下起作用。1即,将DNA分子转录为RNA,然后将其转化为肽,蛋白质和酶。DNA携带的基因组信息可以指导它们组装成错综复杂的结构,并在细胞中执行编程功能,包括细胞内传播,凋亡,迁移,迁移,分裂等。生物分配的形状和结构在其功能中至关重要。因此,对这些组件的几何形状和力学的理解是结构生物学的关键。在DNA纳米技术中,DNA分子被设计为直接组装成复杂的体系结构并执行相似的机制和功能。这是基于Watson - Crick Base Pairing原则,其中A与T和G与C结合,可以用作可编程的自下而上制造策略。这个想法是由Seeman于1982年提出的,他设计了几个DNA链的四向交界处。2从那时起,已经探索了许多结构和复杂的植物。最初,DNA结构不是很好的ned and ned也不是刚性的。以下里程碑是双重
1美国奥罗拉大学科罗拉多大学医学院药理学系; 2个激酶和大脑开发实验室,英国伦敦弗朗西斯·克里克学院; 3结构基因组学联盟,UNC Eshelman药学院,北卡罗来纳大学,美国教堂山教堂山,美国教堂山; 4英国牛津大学纳菲尔德医学系发现药物中心; 5美国俄亥俄州立大学药学与综合癌症中心药学和药理学系; 6美国北卡罗来纳大学教堂山的北卡罗莱纳大学医学院林贝格综合癌症中心; 7儿科,药理学,神经病学和耳鼻喉科学系,科罗拉多大学医学院,奥罗拉,美国奥罗拉1美国奥罗拉大学科罗拉多大学医学院药理学系; 2个激酶和大脑开发实验室,英国伦敦弗朗西斯·克里克学院; 3结构基因组学联盟,UNC Eshelman药学院,北卡罗来纳大学,美国教堂山教堂山,美国教堂山; 4英国牛津大学纳菲尔德医学系发现药物中心; 5美国俄亥俄州立大学药学与综合癌症中心药学和药理学系; 6美国北卡罗来纳大学教堂山的北卡罗莱纳大学医学院林贝格综合癌症中心; 7儿科,药理学,神经病学和耳鼻喉科学系,科罗拉多大学医学院,奥罗拉,美国奥罗拉
1) Watson, J.-D. & Crick, F.-H. (1953) 核酸的分子结构;脱氧核糖核酸的结构。Nature,171,737 ‒ 738。 2) Zhao, J.、Bacolla, A.、Wang, G.、& Vasquez, KM (2010) 非B型DNA结构引起的遗传不稳定性与进化。Cell. Mol. Life Sci.,67,43 ‒ 62。 3) Asamitsu, S.、Takeuchi, M.、Ikenoshita, S.、Imai, Y.、Kashi- wagi, H.、& Shioda, N. (2019) G-四链体结构在神经生物学和神经药理学中的应用前景。Int. J. Mol. Sci. , 20 , 2884. 4) Kumar, N., Sahoo, B., Varun, K.-A., Maiti, S., & Maiti, S. (2008) 环长度变化对四链体-沃森-克里克双链体竞争的影响。核酸研究。, 36 , 4433 ‒ 4442。5) Bhattacharyya, D., Mirihana Arachchilage, G., & Basu, S. (2016) G-四链体折叠和稳定性中的金属阳离子。前沿化学。, 4 , 38。6) Keniry, M.-A. (2001) 核酸中的四链体结构。生物聚合物,56,123-146。7) Yaku, H., Fujimoto, T., Murashima, T., Miyoshi, D., & Sugi-moto, N. (2012) 酞菁:一类具有许多潜在应用的新型 G-四链体配体。Chem. Commun. (Camb.),48,6203-6216。8) Patel, D.-J., Phan, A.-T., & Kuryavyi, V. (2007) 人类端粒、致癌启动子和 5′-UTR G-四链体:用于癌症治疗的多种高阶 DNA 和 RNA 靶点。Nucleic Acids Res. , 35 , 7429 œ 7455. 9) Joachimi, A., Benz, A., & Hartig, J.-S. (2009) DNA 与 RNA 四链体结构与稳定性的比较. Bioorg. Med. Chem. , 17 , 6811 œ 6815. 10) Zhang, A.-Y., Bugaut, A., & Balasubramanian, S. (2011) 分子内 RNA G-四链体稳定性与拓扑结构的环长依赖性序列独立分析. Biochemistry , 50 , 7251 œ 7258. 11) Phan, A.-T., Kuryavyi, V., Luu, K.-N., & Patel, D.-J. (2007)
弗朗西斯·克里克(Francis Crick)的分子生物学基本原理包括序列假设和中央教条。序列假说描述了核酸和蛋白质之间如何转移序列信息。中央教条概述了遗传信息从DNA到RNA,然后概述了蛋白质,并指出一旦该信息达到蛋白质水平,就无法检索。近年来,合成生物学对这些原则提出了挑战,提出了有关潜在违反中心教条的问题。为了解决这些问题,研究人员在蛋白质合成中的信息传递和CRISPR基因编辑之间取得了相似之处。将三部分评估方案应用于CRISPR/CAS9和CRISPR Prime编辑系统。虽然信息传递保持在中央教条的范围内,但潜在的机制表明,通过合成生物学违反了这一原理的潜在途径。这引发了人们对蛋白质衍生的信息转移系统的理论和实际意义的猜测。此外,还有一项为入门生物学学生设计的教育活动,该活动使用诸如乙烯基记录等非生物学示例来探索中心教条。学生检查真核细胞中的遗传信息流,并探索逆转录病毒感染和伤口愈合等生物学条件,从而改变了这种流动。这个主题对于对医学,医疗保健和生物医学研究感兴趣的学生至关重要,因为遗传信息流的变化可能导致疾病状态。但是,这种简化不会捕获其原始含义。分子生物学的中心教条围绕着生物系统中的遗传信息流动,通常总结为“ DNA生成RNA,RNA产生蛋白质”。弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在1957年介绍了这一概念,在1970年重申了这一概念:“分子生物学的中心教条涉及顺序信息的详细残基传递。它指出,这种信息不能从蛋白质转移到蛋白质或核酸。”更受欢迎但不正确的版本是简单的DNA→RNA→蛋白质途径,归因于詹姆斯·沃森(James Watson)。这个两步过程与Crick的原始声明不同,该声明今天仍然有效。包含DNA,RNA和蛋白质的生物聚合物是线性聚合物,每个单体最多都连接到其他两个。他们的序列有效地编码信息,并在分子之间发生忠实的,确定性的转移。当DNA转录为RNA时,它的补充对与它。DNA代码A,G,T和C分别转移到RNA代码A,G,U和C上。蛋白质的编码是使用人类和哺乳动物的标准密码子表中的三组,称为密码子。但是,有些生命形式使用不同的翻译。信息传递的基本步骤是从DNA到DNA的复制,必须为后代细胞提供遗传物质。复杂的蛋白质组重新组合执行此复制过程。转录是将DNA信息复制到mRNA中的过程。!!!可以发生替代剪接,从而增加蛋白质多样性。酶,例如RNA聚合酶和转录因子,促进了真核细胞的过程,包括剪接和翻译进行处理。转录过程始于在前mRNA中添加5'帽和poly-a尾巴,然后进行剪接。成熟的mRNA然后向核糖体传播进行翻译。在原核生物中,转录和翻译是连接的,而在真核生物中,它们通过mRNA从核从核转移到细胞质的转运而分开。翻译涉及通过核糖体读取mRNA密码子,将氨基酰基的TRNA匹配到抗代码,并将氨基酸连接到生长的肽链中。链条开始折叠成正确的构象,最终蛋白质出现所需的其他处理。翻译以终止密码子结束,但是mRNA不包含指定成熟蛋白质所需的所有信息。处理对于正确折叠至关重要,通常涉及伴侣蛋白以及多肽链的剪接或分裂。某些蛋白质需要交联,辅因子附着或去除内部。新霉素可以增强从其他生物体分离的单链DNA模板中合成蛋白质。但是,目前尚不清楚这种翻译机制是否针对遗传密码。翻译蛋白氨基酸序列后,可以通过酶编辑它们,该过程未被中央教条明确覆盖。没有太多明确的例子,蛋白质修饰和遗传学的相关概念彼此之间有很大关系。例子包括一些抗生素。某些蛋白质是由非核糖体肽合成酶合成的,这些蛋白质可以是专门合成一种类型的肽的复杂蛋白质。这些肽通常具有环状和/或分支结构,并且可以含有非蛋白酶氨基酸,从而将其与核糖体合成蛋白区分开。inteins是蛋白质的“寄生”片段,可以从氨基酸链中从核糖体出来并用肽键重新加入其余部分。此过程改变了蛋白质的主要序列,使其可以直接编辑DNA序列并增加其可遗传的繁殖。表观遗传学是指可以显着改变基因表达水平的DNA甲基化状态的变化。当信息状态的变化不会因体细胞突变而改变时,这种表观遗传变化被认为是可遗传的。prion是具有特定氨基酸序列的蛋白质和构象,它们通过在蛋白质的其他蛋白质分子中以相同的序列但不同的构象进行构象变化来传播自身。一旦蛋白质转换,它就可以将信息传达到新的细胞中,并将该序列的更多功能分子重新配置为替代prion形式。一些科学家认为,prion介导的遗传违反了分子生物学的核心教条。prion假说与分子生物学的核心教条矛盾,该序列指出DNA序列编码蛋白质信息。詹姆斯·夏皮罗(James A.相反,它提出蛋白质可以包含其自己的遗传信息,影响其生物学功能,并可能被传递给其他分子。但是,他的批评家不相信他对克里克最初意图的解释。弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在自传中写道,他选择“中央教条”一词,并指出他想强调其重要性和力量。后来他意识到,使用“教条”一词造成的麻烦远远超出了价值,因为它暗示了一种信念,这是无法怀疑的。Crick将该术语用作口号,但并未完全理解其正确的含义。中央教条的概念早于发现DNA的作用和结构。八月魏斯曼的种植血浆理论提出,遗传信息仅从种系细胞转向体细胞,预测了以基因为中心的生命观点,而无需直接解决分子生物学。分子生物学的中心教条,这是弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在1950年代创造的概念,概述了遗传信息从DNA到蛋白质的流动。根据此框架,遗传信息存储在DNA分子中,并转录为RNA,然后将其转化为蛋白质。然而,随着研究人员继续探索细胞过程的复杂性,他们开始质疑中央教条的简单性。尤其是,prions的发现 - 可以改变基因表达的传染性蛋白质颗粒 - 挑战了遗传信息无法从蛋白质向后流向DNA的观念。在这种情况下,必须重新评估中心教条在现代生物学中的相关性至关重要。最近的研究进一步模糊了传统的中央教条与非编码RNA介导的基因调节的概念之间的界限。后者表明,非编码RNA可以通过充当分子“海绵”或直接与染色质重塑复合物相互作用来影响基因表达。一些科学家认为,应扩展中央教条,以包括非编码RNA的作用以及允许蛋白质影响基因表达的反馈机制。
在国王学院(King's College),威尔金斯(Wilkins)在瑞士科学家鲁道夫·辛格(Rudolf Singer)从小腿胸腺获得的Ram Sperm和DNA上从事X射线衍射工作。Singer实验室的DNA比以前隔离的DNA完整得多。Wilkins发现,可以从该浓缩的DNA溶液中产生薄螺纹,该溶液中包含高度有序的DNA阵列,适合于生产X射线衍射图案。使用小心捆绑的这些DNA螺纹并将其保持水分,Wilkins和研究生Raymond Gosling获得了DNA的X射线照片,这表明Singre样品中的长而薄的DNA分子在这些线中具有常规的晶体样结构。莫里斯·威尔金斯(Maurice Wilkins)与詹姆斯·沃森(James Watson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick)分享了1962年的生理学或医学贵族奖。
在1953年,沃森(Watson)和克里克(Crick)阐明了DNA的结构(双螺旋),并了解了如何保留遗传信息以及如何从该信息蛋白中产生遗传信息。从那以后,研究进展了,兴趣转移到了生物体(尤其是人类基因组)基因组的解码。2003年人类基因组解码的完成提出了预期,即根据需要对遗传信息(基因)进行编辑,并用于研究活动,例如研究疾病的原因和阐明生命现象。是对所有人类遗传信息的澄清,这导致了有用的研究结果。例如,由于遗传异常而导致的疾病如何发展,哪些基因对于维持重要活性及其功能至关重要。最初,以确切形式更改遗传信息是困难,昂贵且辛苦的,但是在2012年,“在自适应细菌免疫中的可编程双RNA引导的DNA核酸酶” 11本在《科学在线》上发表了11”,在Online上发表了11条,揭示了一种可以通过简单方法操纵遗传信息的技术。这是基因组编辑技术CRISPR-CAS9。
该课程旨在提供入门级的国际体验,让学生探索一些改变世界的科学发现(亲身体验!),包括参观世界上第一只克隆动物多莉(苏格兰爱丁堡)和沃森和克里克的原始 DNA 模型(英国伦敦)。参加本课程不需要任何科学背景,欢迎所有专业。在为期一周的课程中,学生将前往爱丁堡、格拉斯哥、苏格兰高地*和英国伦敦。大多数下午和晚上都是指定的“自由时间”,可以探索这些奇妙的地方!附件中包括一些学生参观过的地方。请参阅:“英国 UF 之旅要做的事情!”学生还将探索两所大学,即格拉斯哥大学和伦敦大学 (UCL),他们可以在第二年以交换生的身份进入这些大学。在“自由日”,学生还可以选择探索阿伯丁大学,您也可以
作为CRISPR系统最有价值的特性,基于沃森-克里克碱基配对的可编程性已广泛应用于RNA传感器的工程设计。这些系统中的碱基配对提供了目标RNA和CRISPR效应子之间的连接,为体内和体外的RNA检测提供了高度特异性的机制。在过去的十年中,尽管在CRISPR爆炸式增长的时代开发了许多成功的RNA传感方法,但对CRISPR系统特性的深入了解和CRISPR家族成员的不断扩展表明,基于CRISPR的RNA传感器仍然是一个有前途的领域,可以从中设计出各种新功能和应用。在这里,我们系统地概述了设计CRISPR gRNA进行可编程RNA检测的各种策略,旨在阐明gRNA的可编程性在CRISPR支持的RNA传感器的现有局限性和未来发展中的作用。
4 年(表 1)。这种治疗方法使用由化学修饰核苷酸合成的小片段修饰 DNA 或 RNA。11,12 它们通过沃森-克里克碱基配对以序列特异性方式靶向 RNA,并可诱导靶向蛋白质敲低或蛋白质修复。与化学化合物相比,反义寡核苷酸疗法具有前所未有的特异性,例如,它们提供了靶向特定转录异构体或密切相关蛋白质家族中的特定成员的可能性。由于它们在基因水平上进行干预,因此它们为遗传疾病提供了治疗选择。在这篇综述中,我们将对治疗性 AON 进行高水平概述,包括赋予它们类药物特性所需的修改、递送和安全注意事项,并提供目前批准的反义寡核苷酸的例子。最后,我们将概述如何探索这些模式来治疗遗传性代谢疾病。
文学回顾过去的思维(2015年前)Crick [5]断言,科学家在所谓的计算机时代的早期以不同的方式使用了机器和大脑。一种意见是使计算机尽可能聪明。该地区后来被称为人工智能(AI,John Carthy,计算机科学家,1956年)。看来,那些专注于探索大脑互连规则的人做出了最重要的贡献。一种“神经元代数” [6-8]。尽管产生了感官处理的层次视图的电子版本,但在1950年代末,当Boden确定计算机程序实际上可以建模相当复杂的感觉过程,并且该程序的功能可能会随着时间的推移而改变。当前对物体的澄清是该开发工作的直接结果。一个重大突破。看来,后来的模型可以更好地解释了人脑的工作原理,包括真实机制的启示。尽管在人工场景分析等领域的计算机面部识别和发展方面取得了巨大进展,但被称为机器视觉的领域仍需要更多地赶上人们头脑中发生的情况。