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MT-2111与利妥昔单抗联合使用的全球3期临床试验已在日本开始
在日本开始。在2021年4月，Zynlonta®被美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，作为第一个和唯一的CD19靶向抗体药物共轭物（ADC），作为两次或多个系统治疗系列后的R/R DLBCL的成年患者的单人治疗。在2022年1月，MTPC与ADC Therapeutics SA（NYSE：ADCT）签订了独家许可协议，以开发和商业化Zynlonta®，以用于日本所有血液学和实体肿瘤指示。目前正在进行1/2期临床研究（MT-2111-A-101，NCT05658562），目前正在日本有R/R DLBCL患者中使用MT-2111单一疗法。“我们很高兴达到这个重要的里程碑。由于其年龄或合并症，很大一部分患者可能没有资格进行自体干细胞移植。” Ikuyaku负责人Hideki Kuki说。MTPC的综合价值发展部。 “这代表了我们承诺尽快推进该项目的第一步，以改变急需的患者生活，以提供新的治疗选择。” ADC Therapeutics首席执行官Ameet Mallik说：“我们在日本的合作伙伴在Zynlonta®开发计划中取得的进步感到兴奋。” 利用其在药物发现方面的优势，MTPC将承担肿瘤学的新挑战，并努力为患有癌症患者带来新的治疗方法。MTPC的综合价值发展部。“这代表了我们承诺尽快推进该项目的第一步，以改变急需的患者生活，以提供新的治疗选择。” ADC Therapeutics首席执行官Ameet Mallik说：“我们在日本的合作伙伴在Zynlonta®开发计划中取得的进步感到兴奋。”利用其在药物发现方面的优势，MTPC将承担肿瘤学的新挑战，并努力为患有癌症患者带来新的治疗方法。“这是我们全球努力的重要组成部分，旨在将这种差异化的治疗选择带给世界各地有明显未满足医疗需求的DLBCL患者。” Lotis-5是Zynlonta®的全球3期临床试验，结合了复发或难治性扩散大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的患者，与利妥昔单抗与免疫化学疗法相结合。
全基因组 CRISPR 筛选揭示了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中 CREBBP 与 EP300 之间的合成致死相互作用
摘要 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是最常见的侵袭性淋巴系统恶性肿瘤，是一种高度异质性的疾病。在本研究中，我们进行了全基因组和转录组测序以及全基因组 CRISPR-Cas9 敲除筛选，以研究活化的 B 细胞样 DLBCL 细胞系 (RC-K8)。我们在 RC-K8 中发现了一种独特的遗传必需性模式，包括对 CREBBP 和 MDM2 的依赖性。对 CREBBP 的依赖性与涉及 EP300 的平衡易位有关，这导致蛋白质的截短形式缺乏关键的组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 结构域。CREBBP 和 EP300 基因（B 细胞淋巴瘤中两个经常突变的表观遗传调节剂）之间的合成致死相互作用在之前发表的 CRISPR-Cas9 筛选和抑制剂测定中得到了进一步验证。我们的研究表明，将无偏功能筛选结果与基因组和转录组数据相结合，可以识别 DLBCL 中常见和独特的可用药物弱点，并且组蛋白乙酰转移酶抑制可以成为 CREBBP 或 EP300 突变病例的治疗选择。
MALT1蛋白酶抑制克服BTK抑制剂的耐药性，并在B细胞淋巴瘤和白血病模型中与Venetoclax显示协同活性
结果：机械研究表明，ABBV-MALT1有效抑制了BCR途径的信号转导，并降低了非GCB DLBCL细胞系中NF-K B基因的活化，从而导致细胞周期停滞并减少生存能力。体内，该化合物的口服给药表明在几种B细胞肿瘤模型中，包括对Bruton的酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的非GCB DLBCL模型。nf-k b靶基因包括促生物的家族成员bcl-x l和bcl2-a1，有助于调节内在凋亡途径。作为ABBV-MALT1诱导的NF-K B途径的抑制导致这些基因的下调，我们假设相关的肿瘤模型将越来越依赖于生存的家族成员Bcl-2。为了检验该假设，在DLBCL的细胞系和患者衍生的异种移植模型中均进行了ABBV-MALT1和选择性BCL-2抑制剂Venetoclax的组合研究。在此表明，在体内测试的所有模型中，ABBV-MALT1和VENETOCLAX的施用会导致剧烈的抗肿瘤活性。这种疗效也转化为原发性患者CLL细胞的体外，与单独的任何一种药物相比，该组合赋予了更大的凋亡水平。
指示临时资金算法
进行了转化，转化的治疗线（即符合疾病的疾病）从此开始。However, the clinical experts noted that if a patient FL has already been given therapy that is an active regimen for high-grade lymphoma including DLBCL that includes a rituximab-containing regimen with anthracycline (e.g., R-CHOP), especially when treatment is recent, the patients should be regarded as having failed first-line therapy and should be eligible for second-line CAR T-cell therapy.要考虑用于二线CAR T细胞疗法，临床专家指出，患者应像Zuma-7试验中那样将患者暴露于含有蒽环类药物治疗方案（或依托泊苷（如果是蒽环类药物）中，无论是蒽环类药物，无论是不可用的）。•临床专家阐明了复发性疾病的定义
CRISPR/Cas9 介导的 Foxp1 沉默在免疫功能正常的 A20 淋巴瘤模型中恢复免疫监视
淋巴瘤细胞与其微环境的相互作用在疾病发病机制中起着重要作用，目前正积极利用免疫调节药物（包括免疫检查点抑制剂）进行治疗。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种侵袭性高级别疾病，接受 R-CHOP 免疫化疗治疗的患者中约 40% 仍无法治愈。FOXP1 转录因子在这种高风险 DLBCL 中大量表达，我们最近确定了其对免疫反应特征的调节，特别是其对主要组织相容性 II 类 (MHC-II) 细胞表面表达的抑制，这在抗原呈递给 T 细胞方面起着关键作用。利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑，我们已消除侵袭性小鼠 A20 淋巴瘤细胞系中的 Foxp1 表达。在 BALB/c 小鼠中生长时，该细胞系可提供高保真免疫功能正常的播散性淋巴瘤模型，该模型显示出人类 DLBCL 的许多特征。使用 siRNA 暂时消耗 Foxp1，使用 CRISPR（通过独立靶向 Foxp1 外显子 6 或 7 产生）稳定消耗 Foxp1，可上调细胞表面 IA b（MHC-II）表达，而不会损害体外细胞活力。Foxp1 消耗的 A20 克隆的 RNA 测序确定了常见的失调基因，例如 B 细胞标志物 Cd19，以及标志性的 DLBCL 特征，例如 MYC 靶标和氧化磷酸化。患有 Foxp1 消耗的 A20 淋巴瘤的免疫功能正常的动物生存率显著提高，20% 没有发展为肿瘤；与调节免疫监视一致，这在免疫缺陷的 NOD SCID γ 小鼠中没有观察到。A20 Foxp1 CRISPR 模型将有助于进一步表征 Foxp1 对淋巴瘤免疫逃避的贡献以及 Foxp1 靶向与其他免疫疗法产生协同作用的潜力。
Loncastuximab Tesirine 治疗复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤
摘要：目前，相当一部分 DLBCL 患者在接受一线免疫化疗后出现难治性或复发。自体干细胞移植或嵌合抗原受体 T 细胞疗法后的第二次复发几乎没有治疗选择，而且效果不佳。新的分子已进入免疫治疗领域。Loncastuximab tesirine 包含人源化抗 CD19 单克隆偶联抗体，该抗体由抗 CD19 抗体和细胞毒性烷化剂 SG3199 组成。多项研究已证明其在治疗难治性 DLBCL 病例方面有效，且安全性良好，主要不良反应是中性粒细胞减少、血小板减少和肝酶受累。在这篇综述中，我们解释了这种分子的作用机制、导致其被 FDA 接受的临床数据以及与该药物相关的新治疗选择。
针对弥漫大 B 细胞淋巴瘤的 CD19 靶向免疫疗法
多年来，手术切除、化疗和放疗是唯一可用的癌症治疗方法。最近，免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法已成为有前途的替代疗法。这些癌症免疫疗法旨在支持或利用患者的免疫系统来识别和摧毁癌细胞。基于使用 T 细胞和最近的 NK 细胞（最近使用嵌合抗原受体进行基因改造将过继细胞疗法重新靶向肿瘤细胞），临床前和临床研究已经显示出显著的效果。在这篇综述中，我们概述了治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的免疫疗法的最新亮点和进展，重点介绍 CD19 靶向免疫疗法。我们还讨论了当前的临床试验和使用免疫疗法治疗 DLBCL 患者的机会。
造血细胞移植治疗血液病...
AML，急性髓细胞白血病；ALL，急性淋巴细胞白血病；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CML，慢性髓细胞白血病；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；MDS，骨髓增生异常综合征；MF，骨髓纤维化..
肿瘤相关抗原 PRAME 表现出二元性...
b) 阐明肿瘤微环境 (TME) 细胞生态系统中的串扰。几项使用下一代测序的遗传景观研究已几乎完整地描述了转录定义的 DLBCL 亚型（如细胞源分类）背景下最常见的体细胞基因改变和结构基因组变化 (4–7)。然而，人们对 DLBCL 的免疫生物学知之甚少，这反映在对免疫系统压力的反应中特定体细胞基因突变的克隆选择和 TME 的特定组成。DLBCL 的 TME 主要由非恶性免疫细胞组成，例如 T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞和基质细胞。最近的研究表明，TME 在肿瘤细胞维持、免疫逃逸和治疗失败中起关键作用 (8, 9)。鉴于激活免疫效应细胞对消除癌症的重要性，许多免疫疗法，如程序性细胞死亡 1 (PD-1) 阻断、嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和 T 细胞结合抗体，已在多种癌症（包括淋巴瘤）中得到评估并获得 FDA 批准 (10–13)。然而，对免疫生物学的深入了解可以导致开发更具特异性的治疗方法，并可以指导合理的