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甲硫替平可增强针对耐药黑色素瘤细胞的化疗疗效
摘要：我们之前曾报道过，甲硫替平是一种小分子，被称为非选择性血清素 5-HT 受体拮抗剂，可抑制 Hedgehog 受体 Ptch1 的阿霉素流出活性，并增强阿霉素对肾上腺皮质癌细胞的细胞毒性、促凋亡、抗增殖和抗克隆形成作用。本文表明，甲硫替平还可抑制阿霉素流出，并增加内源性过表达 Ptch1 的黑色素瘤细胞中的阿霉素细胞毒性。患有 BRAF V600E 突变的黑色素瘤患者可使用 BRAF V600E 抑制剂维莫非尼治疗，通常与 MEK 抑制剂曲美替尼联合使用。几乎所有患者最终都会对治疗产生耐药性，导致病情进展。本文报告称，甲硫替平通过增强维莫非尼和曲美替尼对这些细胞的细胞毒性，导致黑色素瘤细胞死亡，从而克服了 BRAF V600E 黑色素瘤细胞的耐药性。我们观察到，在维莫非尼中添加甲硫替平比单独使用维莫非尼更有效地阻止了耐药黑色素瘤细胞的迁移。我们的研究结果进一步证明，Ptch1 药物外排抑制可提高抗癌治疗的有效性，并克服表达 Ptch1 的黑色素瘤细胞的耐药性。
o r i g i n a l r e s e a r c h pH敏感的前药纳米载体，基于二杀蛋白用于阿霉素递送以有效抑制肿瘤转移
背景：转移是癌症治疗中最大的障碍之一，是肿瘤恶化和复发的主要原因。抗碎裂症被认为是临床癌症管理的可行策略。众所周知，二硫代蛋白可以抑制肿瘤转移和阿霉素（DOX）可以诱导肿瘤凋亡。但是，他们的有效交付仍然具有挑战性。目的：为了解决这些问题，开发了一种基于Diosgenin纳米颗粒（NPS）平台的新型pH敏感聚合物 - 果实，以提高DOX递送（DOX/NP）的效率（DOX/NP），用于皮肤黑色素瘤的协同治疗，是皮肤癌的最致命的皮肤癌，具有高度的疾病，早期的转移性，早期的转移和高年级的皮肤癌。方法和结果：DOX/NP对肿瘤增殖和迁移的抑制作用优于NP或游离DOX的抑制作用。更重要的是，Dox/NP可以将线粒体相关的转移和凋亡与携带者的独特内在化途径相结合。此外，与游离DOX相比，生物分布实验证明，DOX/NP可以通过增强渗透和保留效应（EPR）效应在肿瘤部位有效地积累。重要的是，来自体内实验的数据表明，没有心脏毒性的DOX/NP通过发挥协同治疗效应，通过诱导凋亡降低肿瘤的体积和体重来显着抑制肿瘤转移。结论：基于两种不同功能剂的建立，具有令人满意的药物特征的纳米载体DOX/NP是一种有希望的策略，可以增强癌症治疗的效果。关键字：抗碎裂性，抗肿瘤，自组装，代码供应，阿霉素
o r i g i n a l r e s a r c h靶向PD-L1 mAb的靶向纳米泡与阿霉素在肝癌中的协同肿瘤抑制剂
目的：超声纳米泡（NBS）可以杀死肿瘤细胞，这些细胞是通过超声进行气蚀和声音穿孔的作用介导的，而作为新型药物载体，生物材料修饰的NBS在目标区域释放了药物。在这项工作中，同时准备由生物素 - 链霉毒素桥接的超声NB，以配备编程的死亡配体1个单克隆抗体（PD-L1 MAB）和阿霉素（DOX）和阿霉素（dox），这些抗体（dox）是免疫检查点抑制剂（ICIS）和化学疗法，且索状的囊肿，伴随性疗法，且体外疗法，伴随性疗法，伴随性疗法，伴随性疗法，并替代了Synygize Synergiender to Synergiender to Synergized Synergiender to Synergiender to Synergiender， （SDT）。方法：PD-L1 mAb/dox NB，使用桥接亲和生物素（BRAB）技术作为桥梁，是通过薄膜水合和机械振荡制备的，用于靶向靶向生物素化的PD-L1 mAb和dox。在体外和体内进行了PD-L1 mAb/dox NB的PD-L1 mAb/dox NB的药物旋转研究。在H22 HEPATOMA模型的皮下移植肿瘤中研究了超声介导的PD-L1 mAb/dox-NB的抗肿瘤作用，并研究了协同肿瘤抑制的机理。结果：体外靶向实验的数据，对比增强的超声成像（CEU），小动物成像系统（IVIS）的体内成像以及冷冻切片表明PD-L1 MAB/DOX-NBS在肿瘤中具有良好的靶向聚集。通过观察肿瘤抑制率，组织细胞凋亡以及与凋亡相关的基因和蛋白质表达，PD-L1 MAB/DOX-NBS组显示出最佳的免疫疗法作用，其肿瘤体积和质量抑制率分别为69.64％和75.97％（P <0.01）。因此，阻止PD-1/PD-L1途径可以改善免疫细胞的肿瘤杀伤能力。与DOX诱导的肿瘤细胞凋亡和免疫原性细胞死亡（ICD）结合时，抗肿瘤免疫细胞因子进一步增强。结论：总之，超声介导的PD-L1 mAb/dox-NB显示出明显的协同抗肿瘤作用，为HCC提供了潜在的合并免疫疗法策略。关键字：超声靶向纳米泡破坏，肿瘤免疫治疗，免疫检查点抑制剂，免疫原性细胞死亡，药物输送
使用肽酶靶向治疗侵袭性骨肉瘤……
摘要背景：转移性高级别骨肉瘤 (HGOS) 的低存活率在过去 30 年里一直停滞不前。本研究旨在探讨氨基肽酶 N (ANPEP) 在 HGOS 进展中的作用，以及一种新型亲脂性肽酶增强细胞毒化合物美法仑氟苯胺 (melflufen) 在 HGOS 中的靶向作用。方法：对公开的基因表达数据集进行荟萃分析，以确定 ANPEP 基因表达对 HGOS 患者无转移存活率的影响。在患者来源的 HGOS 离体模型和细胞系中研究了标准抗肿瘤药物和亲脂性肽酶增强细胞毒结合物美法仑的疗效。比较了美法仑和阿霉素诱导的细胞凋亡和坏死动力学。在体内研究了美法仑的抗肿瘤作用。结果：发现 HGOS 患者诊断活检中 ANPEP 表达升高会显著降低无转移生存率。在药物敏感性试验中，美氟芬在 HGOS 离体样本和细胞系中表现出抗增殖作用，包括对甲氨蝶呤、依托泊苷、阿霉素和 PARP 抑制剂有耐药性的细胞系。此外，用美氟芬处理的 HGOS 细胞显示出快速诱导凋亡，这种敏感性与 ANPEP 的高表达相关。在联合治疗中，美氟芬与阿霉素在杀死 HGOS 细胞方面表现出协同作用。最后，美氟芬在体内表现出抗肿瘤生长和抗转移作用。结论：本研究可能为使用美氟芬作为阿霉素的佐剂来提高转移性 HGOS 的治疗效果铺平道路。
AVA6000，一种针对肿瘤微环境的新型精密药物
肿瘤细胞系与AVA6000 +/-人重组可溶性FAP或盐酸阿霉素孵育，以研究FAP水解前后AVA6000的细胞毒性活性。AVA6000细胞毒性还研究了HEK-MFAP和HEK MOCK细胞的培养物。研究了所有细胞系的添加可溶性FAP对AVA6000的细胞毒性活性的影响，但HEK-MFAP除外。使用含有AVA6000和FAP抑制剂作为基线对照的培养物，添加AVA6000和可溶性FAP导致所有11种肿瘤细胞系的培养物中显着（P <0.05）的细胞毒性（表2）。使用仅包含AVA6000作为对照的培养物，添加AVA6000和可溶性FAP导致所有细胞系培养物的细胞毒性增加。用MFAP转染HEK细胞似乎赋予了对AVA6000的细胞中性敏感性，如与用AVA6000孵育的Hek-Mock细胞培养物孵育的Hek-MFAP细胞培养物中EC 50值（P <0.0001）的明显较低的EC 50值（P <0.0001）所示（P <0.0001）。对于测试的肿瘤细胞系，除了对阿霉素具有抗药性的MCF-7外，完整的AVA6000在体外比阿霉素少了80倍至4,000倍。ec 50比较表明，每种肿瘤细胞类型对FAP激活的AVA6000的敏感性与其对阿霉素在体外的固有敏感性非常接近。
TGF-β 诱导的 TMEPAI 减弱了三重... 的反应
目的：三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种难治性乳腺癌，预后不良，治疗选择有限。先前的研究表明，TNBC 具有高跨膜前列腺雄激素诱导蛋白 (TMEPAI) 表达。已知 TMEPAI 由 TGF- β /Smad 信号诱导，并具有致瘤功能，可将 TGF- β 从肿瘤抑制因子转化为肿瘤促进因子并诱导上皮 - 间质转化 (EMT)。因此，我们旨在确定 TMEPAI 在 TGF- β 存在下使用几种抗癌药物治疗三阴性乳腺癌细胞中的作用。方法：在三阴性乳腺癌细胞 BT549 中进行 TMEPAI 敲除 (KO)。 TMEPAI 编辑是使用 CRISPR-Cas9 系统开发的，它使用两种 sgRNA 组合来完全去除 TMEPAI 基因的外显子 4。进行基因分型和蛋白质组学分析以检查 TMEPAI-KO 细胞的建立。在 TGF-β 处理的情况下，野生型 (WT) 和 KO 细胞用于确定几种抗癌药物的 50% 抑制浓度 (IC 50 )：阿霉素、顺铂、紫杉醇和比卡鲁胺。结果：通过完全去除 TMEPAI 基因成功建立了 KO 细胞，这在基因组和蛋白质组学分析中得到了证实。此外，在 TMEPAI-KO 细胞中，我们发现阿霉素和紫杉醇的 IC 50 显著降低，而顺铂和比卡鲁胺的影响最小。我们的研究结果表明，TGF-β 诱导的 TMEPAI 减弱了 TNBC 对阿霉素和紫杉醇的反应，但对顺铂和比卡鲁胺的反应没有影响。结论：TGF-β 诱导的 TMEPAI 导致 TNBC 治疗对阿霉素和紫杉醇的反应降低，但对顺铂和比卡鲁胺的影响最小。需要进一步研究以在其他生长因子诱导的细胞以及体内模型中证实我们的发现。关键词：TMEPAI、TGF-β、阿霉素、紫杉醇
将细胞疗法和双特异性抗体的整合到...
引入弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是代表所有病例30-40％的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的最常见形式。1这是一种异质的B淋巴肿瘤，由临床，细胞基因和分子特征区分的亚型组成，当接受前期免疫化学治疗时，具有可变的结果。r-chop（利妥昔单抗，环磷酸 - 苯胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松龙）是当前用于DLBCL的一线免疫化学疗法的标准，其中60-70％的患者通过这种方法治愈。然而，有10-15％的患者患有原发性难治性疾病，一线治疗后另外20-30％的复发。2国际预后指数（IPI）和年龄调整后的IPI是自1993年以来使用的风险分层工具，以确定基于临床变量的含Doxorubicin的化学疗法方案对含Doxorubicin的化疗方案的反应不佳；年龄，性能状态，肿瘤阶段，外座位点数量和血清LDH水平。3这个预后得分系统在利妥昔单抗时代仍然有效。该疾病的生物学特征还具有预后的相关性，包括基因表达分析（通过基因表达谱分析）确定的原始细胞（生发细胞B细胞和活化的B细胞），C-Myc中的4-6个遗传重新排列，除BCL2和/或BCL2和/或BCL6（BCL2和/或BCL6）（CCL2和/或BCL6）（cm-lymphoma and ccl6 and ccl and ccmplans and ccmplans and ccmplans and ccmplans and ccmplash and ccmplans and anclly的bbcl6和bcl lymphoma和bcl2的缺点及其均为bcl2 anc。潜在的遗传变化（双表达淋巴瘤； Green等，JCO 2012； Johnson等，JCO 2012； Horn等，血液，2013年）。
