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快速发展的基于 CRISPR/Cas 的基因组编辑
基因组编辑中有两个主要部分是实现精确遗传改变所必需的：用于靶标结合的定位部分和用于遗传工程的效应部分。利用 CRISPR/Cas（由用于独立靶标结合和切割的不同模块组成），已经开发出一系列精确且多功能的基因组编辑技术，广泛应用于生物医学研究、生物技术和治疗学。本文，我们从定位部分和效应部分的角度简要总结了基因组编辑系统的进展，并重点介绍了新报道的 CRISPR 结合碱基编辑和主要编辑系统的进展。我们还强调了 CRISPR 结合系统中脱靶效应的不同机制，并进一步讨论了未来减少脱靶突变的可能策略。
针对皮肤自身免疫性疾病
当免疫系统攻击正常皮肤时，就会发生皮肤自身免疫性疾病。免疫系统大致可分为负责对抗感染和癌症的效应臂和降低自身反应性并维持免疫稳态的调节臂。当免疫系统的效应臂和调节臂之间的平衡被破坏时，就会发生皮肤自身免疫。最近对某些皮肤自身免疫疾病中过度活跃的炎症通路的了解，导致了针对免疫系统效应臂的疗法，其治疗效果比以前使用的广泛免疫抑制剂更高。将讨论抑制过度免疫激活以治疗皮肤自身免疫的当前范例，包括细胞因子阻断、细胞耗竭、细胞内信号传导阻断和共刺激阻断。尽管这种方法取得了成功，但许多皮肤自身免疫疾病缺乏明确的靶向通路，因此需要新的策略。一种针对免疫系统调节臂以诱导耐受性和疾病缓解的新兴治疗策略为治疗皮肤自身免疫带来了新的希望。这种方法包括使用调节性 T 细胞和嵌合自身抗体受体 T 细胞进行细胞疗法、使用低剂量白细胞介素-2 进行细胞因子疗法、免疫检查点刺激、耐受性疫苗和微生物组生物疗法。这篇小型综述将讨论皮肤自身免疫性疾病的当前和新兴治疗策略，并提供一个组织框架来理解不同的作用机制。
下一代CRISPR -CAS技术和应用
调节和编辑遗传信息的能力对于研究基因功能和发现生物学机制至关重要。自从1971年首次使用固定酶生产特定的DNA片段以来，科学家一直在利用原核生物分子进行基因编辑1。除了限制酶2外，DNA修饰工具类别还包括重组酶3和可编程的核酸酶，例如毛核酸酶，锌指核酸酶，转铺激活剂样效应子核酸酶和CRISPR – CAS Systems 4。修饰特定基因座的DNA结合蛋白具有非常高级的科学，生物技术和医学。但是，开发模块化DNA结合蛋白以在自定义目标上结合的复杂性通常需要蛋白质工程专业知识。在过去的十年中，CRISPR – CAS9技术通过消除了对工程定制靶向靶向DNA结合蛋白的任何专业知识的需求，从而改变了基因组工程，因为CRISPR-CAS9的目标特异性取决于核酸的基础配对，而不是蛋白质-DNA识别。在本质上，CRISPR -CAS系统是一种用于裂解入侵核酸5的实质性适应性免疫机制。在各种细菌和古细菌中存在各种CRISPR -CAS系统，它们的组成部分和作用机理不同。例如，1类CRISPR – CAS系统可以使用多蛋白效应子络合物，而2类系统具有单个效应蛋白；总的来说
T细胞受体和STAT5信号通路的差异抑制作用决定了达沙替尼在慢性慢性髓样白血病
dasatinib是一种具有对SRC激酶LCK活性的多激酶抑制剂，在T细胞受体信号传导中起关键作用。相比之下，最初是作为免疫抑制剂开发的 dasatinib也指出，一部分患者的肿瘤免疫力增强。我们研究了达沙替尼对慢性髓样白血病患者的影响，并将其与服用其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和健康对照的患者进行了比较。我们发现，达沙替尼的患者表现出对T细胞受体（TCR）和STAT5信号通路的抑制作用，以及降低T-效应子促炎性细胞因子的表达。此外，达沙替尼诱导了调节性T细胞（TREG）和Tregs的选择性耗竭，特别是在效应CD8 + T细胞克隆膨胀的患者中，他们表现出对Treg TCR细胞内信号的更大和优先抑制。此外，我们表明达沙替尼通过还原IL-2选择性地降低了Treg Stat5磷酸化，这与服用达沙替尼的患者的血浆IL-2水平显着降低有关。最后，与服用达沙替尼的患者相比，其他TKI的患者在TIM3 +细胞中的TCR信号显着增加，这表明dasatinib的慢性SRC激酶抑制作用可能在防止TIM-3-介导的T细胞耗尽并保存抗肿瘤免疫方面发挥作用。这些数据提供了对达沙替尼的选择性免疫调节作用及其在免疫疗法的药理控制的潜在用途。
Singh P等。 PGPR介导的防御启动
IgE plays a central role in the physiopathology of allergic rhinitis (AR).IgE-抗原免疫复合物对肥大细胞的结合触发其脱粒和炎症介质的释放，并与其他效应细胞（嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞）的募集。这是在我们经典发现高血清IgE水平的过敏性疾病治疗中使用抗IgE抗体的基础。Omalizumab is the first and best-known anti-IgE [1].It is a recombinant humanized IgG1 monoclonal antibody [2].它与IgE的Cε3结构域结合而不诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱粒（IgE通过其Cε3结构域与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的FcεRI受体结合，从而导致脱粒化）[3]。This prevents IgE binding to effector cells, thereby inhibiting their stimulation.Through this mechanism of action, omalizumab reduces serum IgE levels and the number of FcεRI receptors [1].It also reduces IgE production by inhibiting allergen presentation [1].IgE-dependent activation and degranulation of mast cells and basophils is thus inhibited.
舒尼替尼通过树突状细胞对肉瘤发挥体外免疫调节活性并与 PD-1 阻断产生协同作用
结果：舒尼替尼除了对肉瘤细胞系具有抗增殖和直接促凋亡作用外，还促使肉瘤细胞中 PD-L1 上调。有趣的是，舒尼替尼治疗的肉瘤细胞促使树突状细胞完全成熟，并增加其诱导肉瘤反应性 T 细胞产生 IFN- g 的能力。相反，未观察到对 T 细胞增殖和 T 细胞亚群组成的影响。此外，骨和滑膜肉瘤细胞系均通过树突状细胞诱导 Treg，但舒尼替尼治疗完全消除了 Treg 诱导。最后，当肉瘤细胞系被加载到树突状细胞中时，会诱导效应 T 细胞和 Treg 中的 PD-1 上调，这为使用 PD-1 阻断提供了理论依据。事实上，nivolumab 的 PD-1 阻断与舒尼替尼协同诱导产生 IFN- g 的效应 T 细胞。
超越营养免疫
病原体具有众所周知的因素，这是由于短期和大量人群而迅速发展的。然而，病原体很少有注意所涉及的压力和局部压力的脆弱性。这里介绍的是免疫学方面的许多新范式，尤其是免疫代谢，这些范式来自研究如何利用宿主利用病原体脆弱性的压力。普遍的增殖需要资源和综合，这些资源和综合分别容易受到资源限制压力和破坏性/有害压力的影响。病原体在最威胁时特别容易受到压力的影响 - 当它们激增时。由于免疫细胞积极控制病原体（效应细胞）通常不会在感染部位增殖，因此存在“应力脆弱性差距”，其中增殖的病原体比任何类型的压力更容易受到攻击效应细胞。通过限制资源（资源限制压力）并在此处的基本防御中产生有害废物产品（损害/破坏性压力），主持人会积极强调脆弱的增殖病原体，并产生有害的废物产品（损害/破坏性压力），称为“免疫应激”。虽然营养免疫强调否认病原体微量营养素，但免疫压力扩展了概念，以限制所有资源，尤其是葡萄糖和氧气，再加上有害代谢产物，例如乳酸，活性氧（ROVIADIVE）（ROS）（ROS），并加热以进一步损害病原体或致病性病原体。相比之下，免疫压力强调了免疫系统如何使用营养和代谢来控制感染。目前，免疫代谢的大部分领域都集中于营养和代谢如何调节免疫功能，这是一种通过有氧糖酵解（乳酸/乳酸的产生大量）通过效应的免疫细胞对葡萄糖的效率低下。免疫压力解决了感染部位的效应细胞糖酵解，通过指出与乳酸高输出相关的葡萄糖的高摄取是靶向增殖病原体的理想的双臂胁迫。一旦认识到病原体增殖的基本脆弱性，挑战了许多其他免疫代谢的范式和整个免疫学的范围。
免疫检查点抑制剂在转移性胰腺癌中的作用：当前状态和Outlook
摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的肿瘤之一，其特征是其侵略性肿瘤生物学和预后不良。虽然免疫检查点抑制剂（ICI）在各种实体瘤的治疗算法中起主要作用，但对于转移性PDAC（MPDAC）患者，ICI仍然没有证据表明ICI临床受益。This might be due to several reasons, such as the inherent low immunogenicity of pancreatic cancer, the dense stroma-rich tumor microenvironment that precludes an efficient migration of antitumoral effector T cells to the cancer cells, and the increased proportion of immunosuppressive immune cells, such as regulatory T cells (Tregs), cancer-associated fibroblasts （CAF）和粒细胞来源的抑制细胞（MDSC），促进肿瘤的生长和侵袭。在这篇综述中，我们提供了MPDAC中ICI当前状态的概述，报告了将ICIS实施胰腺癌治疗策略的生物学原理报告，并讨论了该领域的临床前研究和临床试验。此外，我们阐明了将ICIS实施到PDAC的治疗策略中的挑战，并讨论了潜在的未来方向。
抗CD20单克隆抗体概述
免疫系统相关的效应机制包括补体依赖性细胞毒性 (CDC) 和 Fcγ 受体 (FcγR) 介导的效应。FcγR 在几种免疫细胞上表达，例如中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤 (NK) 细胞。通过 FcγR 的信号传导会触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 和细胞介导的吞噬作用 (ADCP)。11 补体的经典途径负责 CDC 活性，这是由于 C1q 和利妥昔单抗之间的结合。因此，该连接诱导膜攻击复合物的构成增加、调理作用引起的吞噬活性增强以及其他效应免疫成分的更多募集。12 在 mAb 通过 Fc 区与效应细胞 (FcγRIII) 相互作用后，ADCC 途径驱动由 NK 细胞介导的细胞毒性反应。活化的 NK 细胞通过膜通透性（释放穿孔素颗粒）和诱导程序性细胞死亡（通过颗粒酶 B 引发的 caspase 机制）导致靶细胞死亡。13,14 据报道，CDC 对 ADCC 机制可能产生不利影响，因为两者都竞争 mAb-CD20 复合物。体外研究表明利妥昔单抗具有更强的 CDC 活性；然而，体内模型报告称 ADCC 更有效。15 因此，CDC 对利妥昔单抗抗肿瘤作用的总体影响需要进一步的数据。最后，当 mAb 与巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞表面的其他 FcγR 相互作用时，就会发生 ADCP，从而导致靶细胞的吞噬。
通过将应用程序设置从BD FACSymphony A5 SE细胞分析仪转移到BD FACSymphony S6 SE SE细胞分类器
图2。T细胞，B细胞，DC和NK细胞在CD45+细胞上门控。B细胞被鉴定为CD19+，然后鉴定出幼稚/成熟的CD27-IGD+ B细胞。浆膜（CD27+ CD20-）。经典的T细胞被鉴定为CD4+，CD8+或TCRγδ+，然后根据CD62L和CD45RA或CD45RO的表达来鉴定良好的T细胞子集，中心记忆和TN/SCM和TN/SCM和TN/SCM和TN/SCM和干细胞T细胞），CD45RA和CCR7（CD45RA和CCR7）（NAIS中心记忆，效率效应），效率不同） （茎记忆T细胞TSCM），CD127和CD25（Tregs）以及CD185和CD45RA（T卵泡辅助细胞）。PD1的表达，并在CD8+ TEMRA细胞中评估了KLRG1表达。经典DC被鉴定为CD3- CD19- CD20- CD16- CD14- CD56- HLA-DR+，然后仅鉴定PDC子集仅为CD303+CD123+。嗜碱性粒细胞被确定为CD3- CD19- CD20- CD16- CD14- CD56- HLA-DR-CD123+。NK细胞被鉴定为CD3- CD19- CD20- CD14- CD123-HLA-DR-。成熟和未成熟的NK细胞，然后将Kir-NK细胞鉴定为CD57+ CD158+成熟的NK细胞。评估 NK细胞和非NK细胞的CD122表达。