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Bardoxolone 结合可实现 BRD4 的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 已成为一种强大的药物发现治疗方式 1 – 11 。实现这种治疗方式的一种策略是采用称为降解剂或蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的异双功能小分子，其由三个组成部分组成：E3 连接酶募集剂；连接子；以及用于靶向目的蛋白 (POI) 的配体。通过将 E3 连接酶募集到 POI，所得的 PROTAC 能够以蛋白酶体依赖的方式诱导 POI 泛素化和降解（图 1 A）1 – 11 。虽然这种治疗方式具有巨大的潜力，但该领域面临的一个主要挑战是，尽管预测的 E3 连接酶超过 600 种，但仅鉴定出少数 E3 连接酶募集剂。已知和流行的 E3 连接酶募集剂包括募集 cereblon (CRBN) 的沙利度胺类免疫调节药物 (IMiD)、von-Hippel Lindau (VHL) E3 连接酶的羟脯氨酸基配体、与 MDM2 结合的 nutlins 以及针对 cIAP 的配体 (图 1 B) 1 – 15 。虽然这些募集剂可逆地与其相应的 E3 连接酶结合，但最近的研究表明，可以共价靶向 E3 连接酶的反应性小分子也可以用作 E3 连接酶募集模块，以在 TPD 应用中有效降解靶蛋白。这些亲电部分包括萜烯天然产物印楝素的衍生物，它可以共价结合 E3 连接酶 RNF114 上的无序半胱氨酸，CCW16 可以与 E3 连接酶 RNF4 上的锌配位半胱氨酸反应，KB02 可以共价靶向 cullin E3 连接酶 DCAF16（图 1B）16-19。共价 E3 连接酶募集剂有可能利用蛋白质内大量的亲核氨基酸残基，基于此成功，我们推测共价和可逆的 E3 连接酶募集可能是 PROTAC 开发中第三个尚未充分探索的领域（图 1B）。作为一种可能的作用机制，可逆共价修饰提供了持续靶标结合的潜力，同时避免永久性的蛋白质修饰——考虑到 PROTAC 的催化性质，这一特征特别令人感兴趣。虽然这一概念在药物发现环境中已被证明是强大的 20 – 25 ，但我们不知道它在 E3 连接酶募集方面的成功应用 26 , 27 。本文我们研究了小分子巴多索隆，它具有高反应性但可逆的 α-氰基酮异迈克尔受体，作为探索这一概念的第一个蛋白质降解剂的基础。
战略科学和技术力量的演变
摘要摘要随着数字技术继续融入了整个经济和社会发展过程，促进了基于数字技术的国家治理系统和能力的现代化已成为抓住未来世界竞争竞争环境的战略计划的重要方法，并吸引了世界各地的注意力。大数据收集，存储，处理和分析等数字技术的快速发展正在不断优化国家治理的组织系统结构，升级和完善国家治理人员的质量和方法，并加速使国家治理高效，科学，智能，聪明和精炼的过程。目前，中国国家治理取得了非凡的成就，但仍面临许多问题和挑战。用于国家治理需求的数字技术的开发场景扩展和人才供应，以及数字技术的负面影响对国家治理提出了新的要求。基于数字技术支持的国家治理现代化的当前发展需求，本研究提出了建议，以促进数字技术赋予国家治理体系和治理能力的现代化，并加快步伐，以实现实现国家治理现代化的总体目标。
准确的抗体环结构预测使零...
蛋白质环的特征是它们的多功能结构具有不同的尺寸和形状，可以承认具有较高规格和亲和力的广泛范围。由于其有效的TAR-获得有效的TAR-获得识别能力，因此对抗纤维互补性确定区域（CDR）的可变回路对于免疫反应和治疗应用特别重要。这些抗体环的精确结构前词对于在治疗或工业用途的目标结合抗体的有效设计中至关重要。但是，由于缺乏来自相关蛋白质的进化信息，预测抗体环结构具有挑战性。因此，无需结构模板或相关序列运行的成功从头算结构的词典方法对于有效设计抗体环介导的介导的相互作用至关重要。这项研究表明，高度准确的抗体环结构预测可以实现目标结合抗体的效率零射击设计
nelisa：高通量，高质量平台可实现秘密对象的定量分析
摘要我们介绍了Nelisa，这是一个微型，高通量和高保真蛋白质分析平台。DNA寡核苷酸用于在光谱编码的微粒上预启动抗体对，并执行位移介导的检测，同时确保在非同源抗体对之间的空间分离。使用流式细胞术在高通量上进行成本效益，并在高通量上进行。我们组装了一个由191个目标组成的炎症面板，这些炎症面板多重地多路复用，而没有交叉反应性或对性能与1 plex信号的影响，其灵敏度低至0.1pg/ml，并且在平台上的测量值跨越8个幅度。然后，我们进行了一个大规模的PBMC分泌组筛选，具有细胞因子为肌扰动物和读出，测量了7,392个样品，一周不到一周的时间生成约1.5m蛋白质数据标记，与其他高度多重的免疫仪相比，吞吐量的显着进展。我们发现了447个显着的细胞因子反应，包括多个推测的细胞因子反应，这些反应在供体中保守和刺激条件。我们还验证了其在表型筛查中的用途，并提出了Nelisa在药物发现中的应用。
太空中生物特征的稳定性使其可用于火星上的生命探测
两次火星探测任务旨在利用拉曼光谱仪等仪器探测生物分子作为灭绝或现存生命的标志。然而，关于拉曼可检测生物分子在火星环境中的稳定性仍有许多未知数，这影响了对结果的解释。为了量化拉曼可检测生物分子的稳定性，我们将七种生物分子暴露在国际空间站外的模拟火星环境中 469 天。紫外线辐射 (UVR) 强烈改变了拉曼光谱信号，但当样品被屏蔽以免受紫外线照射时，只观察到微小的变化。这些发现为在火星地下寻找生物特征的火星任务操作提供了支持。该实验证明了在太空暴露后通过拉曼光谱在火星风化层类似物中检测生物分子的可检测性，并为在目标环境中建立经过太空验证的光谱生物特征综合数据库奠定了基础。
Cryorl：加固学习启用有效的冷冻EM数据收集
单粒子冷冻电子显微镜（Cryo-EM）已成为主流结构生物学技术之一，因为它具有确定动态生物分子的高分辨率结构的能力。但是，冷冻EM数据获取仍然是昂贵且劳动力密集的，需要大量的专业知识。结构生物学家需要一种更高效，更客观的方法来在有限的时间范围内收集最佳数据。我们将Cryo-EM数据收集任务制定为这项工作中的优化问题。目标是最大化指定期间拍摄的好图像的总数。我们表明，强化学习是一种有效的方法来计划低温EM数据收集，并成功导航异质的低温EM网格。我们开发的AP-PRACH，CRYORL，在类似设置下的数据收集的平均用户表现出了更好的表现。
胶质母细胞瘤凋亡启动增加使 BH3 类似物能够实现治疗靶向性
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2021 年 6 月 13 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.06.13.448232 doi：bioRxiv 预印本
心力衰竭中的自身免疫样机制使预防性疫苗治疗成为可能
通讯作者：Gianluigi Condorelli，医学博士，哲学博士，Humanitas 大学生物医学科学系，Via Rita Levi Montalcini 4, Pieve Emanuele 20072，米兰，电子邮件 gianluigi.condorelli@hunimed.eu；或 Marinos Kallikourdis，哲学博士，Humanitas 研究医院 IRCCS 自适应免疫实验室，Via Manzoni 56, Rozzano, 20089 米兰，意大利，电子邮件 marinos.kallikourdis@humanitasresearch.it *E. Martini、M. Cremonesi 和 A. Felicetta 贡献相同。†G. Condorelli 和 M. Kallikourdis 是共同资深作者。补充材料可在 https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCRESAHA.124.324999 上找到。有关资金来源和披露，请参阅第 23 页。© 2024 作者。《Circulation Research》由 Wolters Kluwer Health, Inc. 代表美国心脏协会出版。这是一篇开放获取的文章，遵守知识共享署名非商业-禁止演绎许可条款，允许在任何媒体中使用、分发和复制，前提是正确引用原始作品、非商业性使用，并且未进行任何修改或改编。
淋巴结有针对性的两亲疫苗可诱导对SARS-COV-2
标题：RECT重组酶表达能够在肠球菌作者Victor Chen 1，Matthew G. G. G. G. G. G. G. G. G. G. G. G. G. Hang 1,2*隶属关系1化学生物学和微生物发病的实验室，纽约大学，纽约，纽约10065。2个免疫学和微生物学和化学部门，Scripps Research，La Jolla，加利福尼亚州92037，美国。*通信：hhang@scripps.edu摘要肠球菌是一种普遍存在的革兰氏阳性细菌，已从哺乳动物的环境，食物和微生物群中回收。粪肠球大肠杆菌的共生菌株可以对宿主生理和免疫产生有益的影响，但抗生素使用量可从牲畜和人类中提供抗生素耐药性和致病性分离株。然而，粪肠球菌功能和机制的解剖受到了效率低下的基因编辑方法的限制。为了解决这些局限性，我们在这里报告了粪肠球菌的表达重点酶的表达，显着提高了粪肠球菌和其他肠球菌种类（例如杜兰大肠杆菌）和Hirae等肠球菌和其他肠球菌中的重组技术的效率。值得注意的是，我们证明了E.粪便的表达表达促进了编码抗生素可选标记的单链和双链DNA模板的染色体插入。此外，RECT的表达与簇的定期间隔的plindromic重复（CRISPR）-CAS9和引导RNA（GRNA）相结合，使高效的Scar-Lise SSDNA重新组合可以在E.粪eC中产生特定的基因编辑突变体。此处描述的矩形介导的重组方法应显着增强粪肠球大肠杆菌和其他密切相关的物种的遗传研究，以进行功能和机械研究。重要性肠球菌被广泛认为是新兴的公共卫生威胁，耐药性和医生感染的兴起。然而，共生肠球菌菌株在哺乳动物中具有有益的健康功能，可以上调宿主免疫并预防微生物感染。这种肠球菌物种的功能性二分法强调了深入研究的必要性，以发现和表征强调其多种活性的遗传成分。但是，粪肠球菌中的基因工程仍需要被动同源重组，这通常需要克隆多个同源片段和筛选。为了减轻这些挑战，我们发现直接成型酶使诱变DNA模板更有效地整合能够产生粪便中基因组DNA的插入，缺失和取代。这些改进的重新组合方法应促进肠球菌的功能和机理研究。
太空中生物特征的稳定性使其可用于火星上的生命探测
两次火星探测任务旨在利用拉曼光谱仪等仪器探测生物分子作为灭绝或现存生命的标志。然而，关于拉曼可检测生物分子在火星环境中的稳定性仍有许多未知数，这影响了对结果的解释。为了量化拉曼可检测生物分子的稳定性，我们将七种生物分子暴露在国际空间站外的模拟火星环境中 469 天。紫外线辐射 (UVR) 强烈改变了拉曼光谱信号，但当样品被屏蔽以免受紫外线照射时，只观察到微小的变化。这些发现为在火星地下寻找生物特征的火星任务操作提供了支持。该实验证明了在太空暴露后通过拉曼光谱在火星风化层类似物中检测生物分子的可检测性，并为在目标环境中建立经过太空验证的光谱生物特征综合数据库奠定了基础。