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用高吞吐量测量单细胞密度可以使免疫细胞的动态分析和患者样品的药物反应
用高吞吐量测量单细胞密度可以使免疫细胞和药物1的动态分析2 Weida Wu 1,2，Sarah H. Ishamuddin 1，Thomas W. Quinn 3,4 3,4，Smitha Yerrum 3,4，Smitha Yerum 3,4，Ye Zhang 1，Ye Ye Zhang 1，Ye Ye Ye Zhang 1，Yedie L. DeBaiz 5，3 pei-lun karie arie karie 3,4，du un kao 3,4,4,4,4,4 ,4，; Murakami 5 , Morvarid Mohseni 6 , Kin-Hoe Chow 3,4 , Teemu P. 4 Miettinen 1 , Keith L. Ligon 3,4,7,8,9,* , Scott R. Manalis 1,2,7,10,* 5 6 1 Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, 500 Main St building 76, Cambridge, MA 02139, USA.7 2马萨诸塞州理工学院生物工程系，21 Ames ST＃56-651，剑桥，马萨诸塞州02139，美国。然而，现有的密度测量缺乏21个精度或吞吐量，无法量化细胞状态的细微差异，尤其是在主要样本中。22在这里，我们提出了一种方法，可以通过将荧光排除显微镜与悬浮的24个微通道谐振器进行整合，以0.03％（0.0003 g/ml）的精度为0.03％（0.0003 g/ml）的密度。将这种方法应用于人淋巴细胞时，我们发现细胞25密度及其变化随着细胞从静止状态过渡到增殖状态而降低，26表明分子拥挤的水平会降低，并在进入细胞周期时受到更高的调节。使用胰腺癌患者衍生的异种移植模型，我们发现原发性肿瘤细胞对药物治疗的EX 28体内密度反应可以预测体内肿瘤生长29反应。45 46测量细胞密度的主要挑战是获得高采样吞吐量以及高47精度。8 3患者衍生模型中心，达纳 - 法伯癌症研究所，美国马萨诸塞州波士顿伯灵顿大街21号，美国马萨诸塞州02215，美国9 4病理学系，达纳 - 法伯癌症研究所，哈佛大学450 Brookline Avenue，波士顿，波士顿，波士顿，马萨诸塞州马萨诸塞州02215 02215, USA 11 6 Oncology Discovery, Bristol-Myers Squibb, 250 Water St, Cambridge, MA 02141, USA 12 7 Broad Institute of Harvard and MIT, 415 Main St, Cambridge, MA 02142, USA 13 8 Department of Pathology, Brigham & Women's Hospital, Harvard Medical School, 75 Francis St, Boston, MA 02215, USA 14 9 Department of Pathology,波士顿儿童医院，哈佛医学院，马萨诸塞州波士顿朗伍德大街300号，美国马萨诸塞州02115，美国15 10 Massachusetts理工学院机械工程系，马萨诸塞州33 Massachusetts Ave，Masbridge，MA 02139，USA，美国16 17 *通讯作者Keith_ligon@dfci.harvard.eduuuse; srm@mit.edu 18 19细胞密度，细胞质量与体积的比率是分子拥挤的指标，因此是细胞态和功能的20个基本决定因素。我们的方法揭示了细胞状态过渡30期间分子拥挤的意外行为，并将密度作为功能精确药物的新生物标志物。31 32 33细胞密度取决于细胞的干质量组成和水的细胞体积的比例，34反映其分子拥挤水平。尽管细胞质量和体积在增殖的35个细胞中可能会变化高达50％，但细胞密度受到严格调节，以保持最佳的分子拥挤水平1,2,3。使用流线型的音量传感单元，可以实现63环境36提示，例如养分耗竭和渗透压变化会改变分子拥挤，37个通过改变扩散率和蛋白质构象1,4,5来影响细胞生物化学。38个拥挤水平和细胞生理学之间的耦合使细胞密度成为表征基本细胞39过程的关键，例如增殖，凋亡，代谢转移和分化1,3，指出了其潜在的40个生物标记物，用于细胞适应性和药物反应。对细菌和酵母41等单细胞生物的研究报告说，在42种增殖和休眠之间的细胞状态过渡过程中，分子拥挤水平显着变化，并且人们认为密度被认为急性地反映了这些过渡5-8。在原发性哺乳动物细胞中是否存在密度和增殖之间的这种43连接尚不清楚，部分原因是44归因于现有密度测量方法的局限性。传统的梯度离心方法在人口水平上评估细胞密度，但速度为48，需要大量样本量，这限制了它们用于研究瞬态生物学过程的使用。单49个细胞测量结果揭示了人群内细胞密度的异质性，从而深入了解了密度50调节。磁悬浮方法通过平衡细胞的重力来确定单细胞的密度，而51浮力培养基9,10施加的浮力。方法检测干质密度（总数超过52体积的干质量），例如定量相显微镜（QPM）或与细胞体积53测量相结合的拉曼成像，提供替代密度测量值11,12,13,14,15,16。尽管这些方法提供了54个亚细胞分辨率和单细胞跟踪，但在测量细胞密度时，迄今为止使用哺乳动物细胞发表的实验含有55米至数百个单细胞。悬浮的微通道谐振器（SMR）56是一种微流体质量传感器，已用于通过测量两种类型的流体中的57个细胞的57个质量来测量单细胞密度，具有不同的密度为17,18-20。但是，这种方法的吞吐量为58限制为每个实验几百个单元，因为它要求细胞在两种类型的59种流体中进行顺序测量。60 61 SMR和QPM设备已经达到了每62个实验21-23的数十万个单元的吞吐量。
马尔贝克葡萄品种的二倍体基因组组装使得能够对克隆表型变异背后的转录组差异进行单倍型感知分析
为了保留其品种属性，已建立的葡萄品种（Vitis vinifera L. ssp. vinifera）必须进行克隆繁殖，因为它们的基因组是高度杂合的。马尔贝克是一种源自法国的品种，因生产高品质的葡萄酒而受到赞赏，是品种 Prunelard 和 Magdeleine Noire des Charentes 的后代。在这里，我们将 PacBio 长读段三重合并到从父母遗传的两个单倍体补体中，构建了马尔贝克的二倍体基因组组装。经过单倍型感知的重复数据删除和校正后，获得了两个单倍相的完整组装，且单倍型转换错误率非常低（< 0.025）。单倍相比对确定了 > 25% 的多态性区域。基因注释（包括 RNA-seq 转录组组装和从头算预测证据）导致两个单倍相的基因模型数量相似。利用注释的二倍体组装体对四个表现出浆果组成特征差异的马尔贝克克隆种质进行转录组比较。使用任一单倍体作为参考对成熟果皮转录组进行分析，得到了相似的结果，尽管观察到了一些差异。特别是，在仅以 Magdeleine 遗传单倍型为参考鉴定的差异表达基因中，我们观察到假设的半合子基因的过度表达。克隆种质 595 的浆果花青素含量较高，与脱落酸反应增加有关，可能导致观察到的苯丙烷代谢基因的过度表达和与非生物应激反应相关的基因的失调。总体而言，结果强调了生产二倍体组装体的重要性，以充分代表高度杂合的木本作物品种的基因组多样性并揭示克隆表型变异的分子基础。
马尔贝克葡萄品种的二倍体基因组组装使得能够对克隆表型变异背后的转录组差异进行单倍型感知分析
为了保留其品种属性，已建立的葡萄品种（Vitis vinifera L. ssp. vinifera）必须进行克隆繁殖，因为它们的基因组是高度杂合的。马尔贝克是一种源自法国的品种，因生产高品质的葡萄酒而受到赞赏，是品种 Prunelard 和 Magdeleine Noire des Charentes 的后代。在这里，我们将 PacBio 长读段三重合并到从父母遗传的两个单倍体补体中，构建了马尔贝克的二倍体基因组组装。经过单倍型感知的重复数据删除和校正后，获得了两个单倍相的完整组装，且单倍型转换错误率非常低（< 0.025）。单倍相比对确定了 > 25% 的多态性区域。基因注释（包括 RNA-seq 转录组组装和从头算预测证据）导致两个单倍相的基因模型数量相似。利用注释的二倍体组装体对四个表现出浆果组成特征差异的马尔贝克克隆种质进行转录组比较。使用任一单倍体作为参考对成熟果皮转录组进行分析，得到了相似的结果，尽管观察到了一些差异。特别是，在仅以 Magdeleine 遗传单倍型为参考鉴定的差异表达基因中，我们观察到假设的半合子基因的过度表达。克隆种质 595 的浆果花青素含量较高，与脱落酸反应增加有关，可能导致观察到的苯丙烷代谢基因的过度表达和与非生物应激反应相关的基因的失调。总体而言，结果强调了生产二倍体组装体的重要性，以充分代表高度杂合的木本作物品种的基因组多样性并揭示克隆表型变异的分子基础。
Malbec葡萄种植品种的二倍体基因组组装启用了克隆表型变异的转录组差异的单倍型感知分析
为了保留其品种属性，已建立的葡萄藤品种（Vitis Vinifera L. ssp。vinifera）必须由于其高度杂合基因组而被克隆繁殖。马尔贝克（Malbec）是一种以法国原始的品种生产高质量的葡萄酒，是品种Prunelard和Magdeleine Noire des Charentes的后代。在这里，我们已经建立了Malbec的二倍体基因组组装，在PacBio Long的三人组合中读取了从任何一个父母继承的两个单倍体补充中。在单倍型的重复数据删除和校正后，以非常低的单倍型开关率（<0.025）获得了两个单倍相的完整组件。单倍相一致性识别> 25％的多态区域。基因注释，包括RNA-Seq转录组组装和从头算预测证据，两种单倍相的基因模型数量相似。在MALBEC的四个克隆辅助的转录组比较中，在浆果组成性状变化的四个克隆辅助中被利用。 使用任何一个单倍相作为参考的成熟果皮转录组分析产生了相似的结果，尽管观察到了一些差异。 尤其是，在仅以玛格德林属性单倍型为参考的差异表达基因中，我们观察到了假设半合子基因的过度占代表性。 总体而言，结果突出了产生二倍体组件以完全表示高度杂合木质作物品种的基因组多样性的重要性，并揭示了克隆表型变异的分子碱基。在浆果组成性状变化的四个克隆辅助中被利用。使用任何一个单倍相作为参考的成熟果皮转录组分析产生了相似的结果，尽管观察到了一些差异。尤其是，在仅以玛格德林属性单倍型为参考的差异表达基因中，我们观察到了假设半合子基因的过度占代表性。总体而言，结果突出了产生二倍体组件以完全表示高度杂合木质作物品种的基因组多样性的重要性，并揭示了克隆表型变异的分子碱基。克隆登录595的较高的浆果花青素含量与脱落酸反应增加有关，可能导致观察到观察到的苯基丙烷代谢基因的过表达以及对与非生物应激反应相关的基因失控。
机器学习可以识别替代酵母菌利用率途径
基因组差异如何促进表型差异是生物学的主要问题。最近在酵母菌saccharomycotina中，来自1,049种真菌物种（几乎所有已知）的122个来源和条件的新生长基因组，隔离环境和定性模式提供了一个强大的，复杂但复杂的数据集来解决此问题。我们使用了对这些基因组，代谢和环境数据训练的随机森林算法，以高精度预测几种碳源的增长。已知的结构基因涉及这些来源的收集和其他来源中生长的存在/不存在模式是有助于预测准确性的重要特征。通过进一步检查半乳糖的生长，我们发现它可以从基因组（92.2％）或生长数据（82.6％）（82.6％）的准确度中进行预测，但不能从隔离环境数据（65.6％）中进行预测。预测准确性甚至更高（93.3％）。在GAL ACTOSE利用基因之后，预测半乳糖生长的最重要特征是半乳酸上的生长，提出了一个假设，即在两个阶，血清中心和皮基亚菌中的几种物种（分别包含Auris的新兴病原体念珠菌和ogataea属）缺少了GALACTOWAY的替代途径，因为它们缺乏GALACE GENES。生长和生化分析证实，这些物种的数量通过替代氧化剂D-半乳糖途径利用半乳糖，而不是规范的GAL途径。机器学习方法对于研究酵母基因型 - 表型图的演变非常有力，即使在良好的研究性状中，它们的应用也会发现新颖的生物学。
通过同心环轨迹读数的全脑氘代谢成像可以评估神经葡萄糖代谢的区域变化
Almuhaideb，A.，Papathanasiou，N。和Bomanji，J。（2011）。肿瘤学中的18 F-FDG PET/CT成像。沙特医学史，31（1），3 - 13。Bednarik，P.，Goranovic，D.，Svatkova，A.，Niess，F.，Hingerl，L.，Strasser，B.，Deelchand，D.K.，Spurny-Dworak，B.，Krssak，B.，Krssak，B.，Krssak，M.，Trattnig，M.（1）h磁共振光谱成像在人脑7 t处的氘化葡萄糖和神经递质代谢的代谢。自然生物 - 医学工程，7（8），1001 - 1013。Chiew，M.，Jiang，W.，Burns，B.，Larson，P.，Steel，A.，Jezzard，P.，Albert Thomas，M。，＆Emir，U。E.（2018）。 密度加权同心环的k空间轨迹（1）h磁共振光谱成像在生物医学中的7 t nmr，31（1），e3838。 Clarke，W。T.和Chiew，M。（2022）。 使用低级别方法对MRSI的降解的不确定性。 医学中的磁共振，87（2），574 - 588。 Clarke，W。T.，Hingerl，L.，Strasser，B.，Bogner，W.，Valkovic，L。，＆Rodgers，C。T.（2023）。 使用同心环对人心脏的三维，2.5分钟的7T磷磁共振成像。 生物医学中的 nmr，36（1），e4813。 Cocking，D.，Damion，R。A.，Franks，H.，Jaconelli，M.，Wilkinson，D.，Brook，M.，Auer，D.P。，＆Bowtell，R。（2023）。 d（2）o给药期间7T处的氘脑成像。 医学中的磁共振，89（4），1514 - 1521。 Crameri，F。，Shephard，G。E.和Heron，P。J. （2020）。 滥用科学传播中的色彩。 （2018）。Chiew，M.，Jiang，W.，Burns，B.，Larson，P.，Steel，A.，Jezzard，P.，Albert Thomas，M。，＆Emir，U。E.（2018）。密度加权同心环的k空间轨迹（1）h磁共振光谱成像在生物医学中的7 t nmr，31（1），e3838。Clarke，W。T.和Chiew，M。（2022）。使用低级别方法对MRSI的降解的不确定性。医学中的磁共振，87（2），574 - 588。Clarke，W。T.，Hingerl，L.，Strasser，B.，Bogner，W.，Valkovic，L。，＆Rodgers，C。T.（2023）。使用同心环对人心脏的三维，2.5分钟的7T磷磁共振成像。nmr，36（1），e4813。Cocking，D.，Damion，R。A.，Franks，H.，Jaconelli，M.，Wilkinson，D.，Brook，M.，Auer，D.P。，＆Bowtell，R。（2023）。d（2）o给药期间7T处的氘脑成像。医学中的磁共振，89（4），1514 - 1521。Crameri，F。，Shephard，G。E.和Heron，P。J.（2020）。滥用科学传播中的色彩。（2018）。自然通讯，11（1），5444。de feyter，H。M.，Behar，K。L.，Corbin，Z。A.，Fulbright，R。K.，Brown，P.B.，McIntyre，S.，Nixon，T。W.，Rothman，D。L.和De Graaf，R。A. 用于基于MRI的3D代谢的代谢成像（DMI）的代谢成像（DMI）。 Science Advances，4（8），EAAT7314。 de Graaf，R。A.，Pan，J.W.，Telang，F.，Lee，J.H.，Brown，P.，Novotny，E.J.，Hetherington，H.P。，＆Rothman，D。L.（2001）。 在人脑灰质和白质中glu-cose运输的差异。 典型的血液流量和代谢杂志，21（5），483 - 492。DeGraaf，R。A.，Thomas，M。A.，Behar，K。L.，＆de Feyter，H。M.（2021）。 在基于氘的同位素标记研究中的动力学同位素效应和标记损失的表征。 ACS化学神经科学，12（1），234 - 243。DeWinter，J.C。F.（2013）。 使用学生的t检验，其样本量极小。 实践评估，研究和评估，18（10）。 Dienel，G。A. （2019）。 脑葡萄糖代谢：能量学与功能的整合。 生理评论，99（1），949 - 1045。 Furuyama，J。K.，Wilson，N。E.和Thomas，M。A. （2012）。 光谱成像在体内使用强烈的圆形回声平面轨迹。 医学中的磁共振，67（6），1515 - 1522。A.，Fulbright，R。K.，Brown，P.B.，McIntyre，S.，Nixon，T。W.，Rothman，D。L.和De Graaf，R。A.用于基于MRI的3D代谢的代谢成像（DMI）的代谢成像（DMI）。Science Advances，4（8），EAAT7314。 de Graaf，R。A.，Pan，J.W.，Telang，F.，Lee，J.H.，Brown，P.，Novotny，E.J.，Hetherington，H.P。，＆Rothman，D。L.（2001）。 在人脑灰质和白质中glu-cose运输的差异。 典型的血液流量和代谢杂志，21（5），483 - 492。DeGraaf，R。A.，Thomas，M。A.，Behar，K。L.，＆de Feyter，H。M.（2021）。 在基于氘的同位素标记研究中的动力学同位素效应和标记损失的表征。 ACS化学神经科学，12（1），234 - 243。DeWinter，J.C。F.（2013）。 使用学生的t检验，其样本量极小。 实践评估，研究和评估，18（10）。 Dienel，G。A. （2019）。 脑葡萄糖代谢：能量学与功能的整合。 生理评论，99（1），949 - 1045。 Furuyama，J。K.，Wilson，N。E.和Thomas，M。A. （2012）。 光谱成像在体内使用强烈的圆形回声平面轨迹。 医学中的磁共振，67（6），1515 - 1522。Science Advances，4（8），EAAT7314。de Graaf，R。A.，Pan，J.W.，Telang，F.，Lee，J.H.，Brown，P.，Novotny，E.J.，Hetherington，H.P。，＆Rothman，D。L.（2001）。 在人脑灰质和白质中glu-cose运输的差异。 典型的血液流量和代谢杂志，21（5），483 - 492。DeGraaf，R。A.，Thomas，M。A.，Behar，K。L.，＆de Feyter，H。M.（2021）。 在基于氘的同位素标记研究中的动力学同位素效应和标记损失的表征。 ACS化学神经科学，12（1），234 - 243。DeWinter，J.C。F.（2013）。 使用学生的t检验，其样本量极小。 实践评估，研究和评估，18（10）。 Dienel，G。A. （2019）。 脑葡萄糖代谢：能量学与功能的整合。 生理评论，99（1），949 - 1045。 Furuyama，J。K.，Wilson，N。E.和Thomas，M。A. （2012）。 光谱成像在体内使用强烈的圆形回声平面轨迹。 医学中的磁共振，67（6），1515 - 1522。de Graaf，R。A.，Pan，J.W.，Telang，F.，Lee，J.H.，Brown，P.，Novotny，E.J.，Hetherington，H.P。，＆Rothman，D。L.（2001）。在人脑灰质和白质中glu-cose运输的差异。典型的血液流量和代谢杂志，21（5），483 - 492。DeGraaf，R。A.，Thomas，M。A.，Behar，K。L.，＆de Feyter，H。M.（2021）。在基于氘的同位素标记研究中的动力学同位素效应和标记损失的表征。ACS化学神经科学，12（1），234 - 243。DeWinter，J.C。F.（2013）。使用学生的t检验，其样本量极小。实践评估，研究和评估，18（10）。Dienel，G。A.（2019）。脑葡萄糖代谢：能量学与功能的整合。生理评论，99（1），949 - 1045。Furuyama，J。K.，Wilson，N。E.和Thomas，M。A.（2012）。光谱成像在体内使用强烈的圆形回声平面轨迹。医学中的磁共振，67（6），1515 - 1522。
Medable Enables>疫苗试验中的90％ECOA依从性
除了这些决定外，Medable还寻求其患者护理人员网络（PCN）的观点，他们帮助设计了一个由两部分组成的入职过程，该过程使参与者在试验开始之前熟悉Medable的应用程序。此入职过程与员工现场完成，以确保其工作正常，并且参与者可以舒适地完成任务。
RNA干扰昆虫：从基因表达调节的自然机制到生物技术作物保护承诺量子相干启用自动热机中的混合多任务和多源机制
非平衡效应可能会对执行热力学任务（例如制冷或热泵）的热力器的性能产生深远影响。通过量子相干性提高热力学操作的性能的可能性特别感兴趣，但需要在量子水平上对热量和工作进行足够的表征。在这项工作中，我们证明了在为三端机器供电的热储层中少量连贯性的存在，可以使组合和混合模式的外观和混合模式组合在一起，可以同时执行单个热力学任务，或者同时执行多个热力学任务。我们确定了这种具有连贯的操作模式的性能，以获得其功率和效率。在混合方案的情况下，热水浴中的一致性存在可以增加功率，同时保持高效率。另一方面，在联合政权中，出现了一种对比行为，使连贯性对功率输出和效率产生不利影响。
TALEN 介导的 HSPC 内含子编辑可以
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 3 月 5 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.03.05.583596 doi：bioRxiv preprint
我们创造空间，让非凡之事得以实现……
我们的“负责任的 SEGRO”框架侧重于三个长期优先事项，我们相信我们可以为这些优先事项做出最大的商业、环境和社会贡献。对于每个领域，我们都设定了具有挑战性的目标，这些目标与六个非财务 KPI 和所有员工的年度奖金挂钩。我们每年报告进展情况，并将根据需要设定额外的、更具体的支持目标，我们希望我们的行动和方法能够随着时间的推移而发展，以反映我们的成就、技术变革以及利益相关者和更广泛社会的优先事项。