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PI3Kα抑制剂CYH33通过激活CD8+T细胞并促进脂肪酸代谢
抽象背景磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）经常在癌症中过度激活，并且在恶性细胞和免疫细胞中都起着重要作用。PI3Kα抑制剂对肿瘤微环境（TME）的影响仍然很大未知。在这里，我们研究了临床PI3Kα特异性抑制剂CYH33对TME的调节。检测到在免疫能力的背景下或无胸腺小鼠中Cyh33对鼠肿瘤的活性。单细胞RNA测序和多参数流式细胞仪，以确定TME的免疫分析。用原代鼠细胞进行了CYH33对免疫细胞的影响。结果CYH33在免疫能力的情况下表现出更有效的抗肿瘤活性。CYH33增强了CD8 + T和CD4 + T细胞的浸润和激活，同时衰减M2样巨噬细胞和调节性CD4 + T细胞。通过在CYH33治疗中诱导长期免疫记忆的诱导来证实记忆T细胞的增加。从机械上讲，CYH33通过巨噬细胞对M1表型的优先极化来缓解CD8 + T细胞抑制的膨胀。CYH33促进了TME中的脂肪酸（FA）代谢，而FA则增强了CD8 + T细胞在体外的活性。CYH33与FA合酶（FASN）抑制剂C75的组合协同抑制了肿瘤的生长，并增强了宿主免疫。结论CYH33诱导免疫激活并与FASN抑制剂协同，以进一步促进抗肿瘤免疫，从而获得了对PI3K抑制剂如何通过调节TME的活性并为PI3K和FASN在乳腺癌治疗中的并发靶向的理由。
肝脏脂肪酸氧化和甘油三酯水解不协调导致肝脏疾病
简介 肝脏中脂质的代谢、储存和流动在饥饿、饮食引起的肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 中起着核心作用。肝脏在从头脂肪生成的主要位点和脂质氧化的主要位点之间切换时，脂质代谢的动态范围非常大。脂质合成、吸收、输出和氧化的平衡在代谢综合征的进展和发病机制中起着至关重要的作用，对于脂肪肝和 NASH 的发病率不断上升尤为重要。然而，就脂质代谢的作用而言，控制从正常代谢生理向病理生理转变的机制尚不清楚。从头合成或从饮食中吸收的脂肪酸以甘油三酯 (TG) 的形式储存在脂质滴中，并在能量不足时被动员起来，为线粒体的氧化代谢提供脂肪酸。在大多数情况下，甘油三酸酯水解酶脂肪甘油三酸酯脂肪酶 (Atgl；也称为 Pnpla2、desnutrin) 会调节甘油三酸酯从甘油三酸酯中释放脂肪酸 (1, 2)。Atgl 是甘油三酸酯水解中的第一个速率设定酶 (1–3)，Atgl 或其辅激活剂 Cgi-58 的突变会导致人类中性脂质储存病 (4, 5)。这些疾病以及小鼠中 Atgl 的完全丧失会导致线粒体脂肪酸氧化缺陷。无法调动甘油三酸酯会导致线粒体缺乏脂肪酸并限制氧化代谢。此外，甘油三酸酯水解缺陷已显示表现出显著的转录缺陷 (3, 6–10)。也就是说，脂肪酸从脂质滴中释放是 Ppar α 介导的脂肪酸氧化转录编程调节的重要调节因子。因此，Atgl 对于提供脂肪酸氧化的底物和协调维持脂肪酸氧化所需的转录程序都很重要。脂肪酸在线粒体中被氧化，为肝细胞提供 ATP 和 NADH，以促进糖异生并产生乙酰辅酶 A，即生酮作用的碳底物。这使得肝脏能够缓冲血糖并在食物匮乏期间为高度氧化的组织提供替代燃料（酮体）。脂肪酸氧化在许多生物过程中的重要性从导致人类疾病的该途径中的多个突变中可以看出（11）。长链脂肪酸 β 氧化受活性脂肪酸（酰基辅酶 A）从细胞质到线粒体基质的受控易位控制。这是由连续的酰基转移酶肉碱棕榈酰转移酶 1 和
脂肪酸 - 塞替尼 - 交叉结合 -
甘油脂质（GL）的物理化学和生物学特性取决于附着在甘油骨架上的脂肪酸（FA）的44个排列和结构。45 GL的传统恢复分析（立体特异性编号，SN-1,2,3）需要46酰基转化为脂肪酸甲基酯（FAME），并通过气体色谱法分析。这些方法表明，大多数生物学48个样品中的天然GL在不同的SN位置具有不同的FA谱，这是由于49的酰基特异性49催化脂解和重新酯化的许多生物合成酶。一个良好的例子是在人和猪牛奶三酰基甘油（TAG）的位置在Sn-51 2位置的独特浓度高含量的棕榈酸（16：0），当大多数天然标签52将其放在SN-1/3的位置时，包括植物油2,3，鱼油4和Ruminant Milks 2。53含棕榈酸在SN-2位置的TAG具有功能性，因为它们在54消化中存活。2 55
中国非酒精性脂肪性肝病流行病学
脂肪肝（脂肪变性）在中国非常普遍，而且与肥胖的关系比与酗酒的关系更密切。在中国较富裕地区，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的社区患病率为 15%。随着肥胖症的日益流行，NAFLD 的患病率在过去十年中大约翻了一番。其危险因素与其他种族人群相似，但值得注意的是，针对不同种族人群的中心性肥胖、肥胖和代谢综合征的定义对评估中国人更为有用。中国患者已显示出 NAFLD 的各种组织学表现，但迄今为止，肝脏严重程度通常较轻。与慢性丙型肝炎相比，脂肪变性在慢性乙型肝炎患者中不太常见；它与代谢因素有关，而非病毒因素，而且似乎不会影响疾病严重程度。尽管NAFLD在中国人群中的长期结果尚不明确，但它可能是代谢紊乱、糖尿病和心血管疾病的预测因素。因此，公共卫生干预措施应阻止或扭转中国肥胖的全国趋势，以改善肝脏和代谢健康。2008年欧洲肝脏研究协会。由Elsevier BV出版，保留所有权利。