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研究文章索拉非尼在...
肝细胞癌（HCC）分别是男性和女性的第五和第八大最常见的恶性肿瘤，每年在全球范围内诊断出500,000多例新病例（Bosch等，1999; Bosch等，2004; Arzumanyan; Arzumanyan等，2013）。跨性化学栓塞（TACE）赋予中级HCC患者的生存益处（Llovet等，2003）。Most clinical practice guidelines, including those of the Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (Forner et al., 2018), European Association for the Study of the Liver (European Association for the Study of the Liver, 2018), American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (Heimbach et al., 2018; Bruix et al., 2011), Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) （Omata等，2017）和日本社会
曲美替尼和低剂量达拉非尼治疗晚期经治 NRASQ61R/K/L 突变型黑色素瘤患者的 2 期临床试验 (TraMel-WT)
简单总结：MEK 抑制剂单药治疗对晚期 NRAS Q61R/K/L 突变型黑色素瘤有效，但伴有剂量限制性皮肤毒性。BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂以全剂量联合使用（如 BRAF V600E/K 突变型黑色素瘤）的皮肤毒性较低。我们假设，对于接受免疫检查点抑制剂治疗后病情进展的晚期 NRAS Q61R/K/L 突变型黑色素瘤患者，低剂量的 BRAF 抑制剂达拉非尼可以减轻全剂量 MEK 抑制剂曲美替尼相关的皮肤毒性。这项两阶段 2 期试验的结果表明，添加低剂量的达拉非尼可有效减轻曲美替尼相关的皮肤毒性。然而，这种组合对晚期 NRAS Q61R/K/L 突变型黑色素瘤患者疗效不够。低剂量达拉非尼加全剂量曲美替尼的组合可能对治疗 MEK 抑制剂敏感型肿瘤更有益处。
晚期肝细胞癌患者经动脉化疗栓塞术 (TACE) 联合阿帕替尼与 TACE 联合索拉非尼的疗效比较：多中心
在过去十年中，尽管所有肿瘤的发病率呈下降趋势，但肝细胞癌 (HCC) 的发病率却有所上升，东亚地区占了新病例的很大一部分 (1,2)。超过 60% 的 HCC 病例在诊断时已是中期或晚期，大多无法进行治愈性治疗 (3)。根据欧洲肝脏研究协会的临床指南，全身治疗是目前推荐的晚期 HCC [巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) C 期] 的治疗方法 (4)。索拉非尼是一种阻断肿瘤血管生成和生长的多激酶抑制剂，被公认为晚期 HCC 的首个靶向药物。然而，与安慰剂相比，索拉非尼的疗效并不显著，可将 HCC 患者的中位总生存期 (OS) 延长 2.8 个月 (5)。在亚太地区，这种生存获益甚至更为微不足道（OS：6.5 个月 vs. 4.2 个月）(6)。随后，建议将经动脉化疗栓塞术 (TACE) 与索拉非尼联合使用，以在不可切除的肝细胞癌中发挥协同治疗作用。其基本原理是索拉非尼可以抑制 TACE 后的新生血管生成 (7,8)。多项试验已证明，与索拉非尼或 TACE 单药治疗相比，这种联合治疗对肝细胞癌患者的可行性和疗效更佳 (9-11)。然而，不令人满意的缓解率和异质性生存获益仍然促使研究人员寻找新的靶向药物、改进的介入疗法和最佳组合 (12-16)。
黑色素瘤细胞对vemurafenib modifis的抗性 -
摘要：BRAF抑制剂（BRAFI）和MEK抑制剂（MEKI）在Braf-突变性黑色素瘤中的治疗成功受到耐药性出现的限制，并且有几种证据表明，肿瘤微环境的变化可以在获得的抗药性中起关键作用。本研究的重点是黑色素瘤细胞对Brafi vemurafenib敏感或抗药性的分泌组。蛋白质组学和细胞因子/趋化因子分泌分析，以更好地了解耐维美富尼的黑色素瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用。我们发现耐维氏尼替尼的黑色素瘤细胞可以通过调节其激活和细胞因子的产生来影响树突状细胞（DC）成熟。尤其是，来自耐维氏尼替尼黑色素瘤细胞的条件培养基（CM）的人DC产生了较高水平的促炎细胞因子，这可能会促进黑色素瘤的生长，而不是从父母药物敏感细胞中衍生而来的DC。对通过质谱识别的蛋白质进行的生物信息学分析在源自vemurafenib敏感的培养基和耐维氏替尼的黑色素瘤细胞中表明蛋白酶体途径可能参与。此外，与亲本的数据相比，我们的数据证实了Brafi耐药细胞表现出更具侵略性的表型，而干扰素γ，白介素8，血管 - 内皮生长因子，CD147/BASIGIN/BASIGIN和金属蛋白酶2（金属蛋白酶2（MMMP-2）的产生显着增加）。在接受治疗和疾病进展之前，还测量了用vemurafenib或vemurafenib或vemurafenib加上cobimetinib治疗的一小组黑色素瘤患者，还测量了CD147/BASIGIN和MMP-2的血浆水平。在治疗失败时，在所有患者中都观察到CD147/BASIGIN和MMP-2的显着增量，从而增强了CD147/Basigin可能在BRAFI耐药性中发挥作用的假设。
靶向疗法（Vemurafenib，Dabrafenib-门户gov.br
科学证据：根据分析的研究，所有这些疗法表现出与达卡巴嗪的标准治疗相比具有统计学意义的优势，对于无进展生存（PFS）和总体存活率（OS）结果，除了达布拉依尼（Dabrafenib）外。关于OS，Nivolumab和ipilimumab的免疫组合疗法将死亡的风险降低了67％（在最坏情况下，23％）； Nivolumab或pembrolizumab的免疫单药治疗54％（在最坏情况下为41％）；靶向组合疗法的44-46％（在最坏情况下为23-27％）； ipilimumab的免疫疗法32％（在最坏情况下为7％）；并用vemurafenib靶向单药治疗20％（在最坏情况下为3％）。评估了以下治疗类别的3-4级不良事件：靶向治疗，免疫疗法和化学疗法。A lower risk of adverse events was reported for immuno-monotherapy with anti-PD-1 agents (nivolumab and pembrolizumab) compared with dacarbazine, and the therapeutic classes that showed the highest risk of adverse events were: targeted monotherapy, targeted combination therapy, anti-CTLA-4 immunotherapy, and immuno-combination therapy, with a relative risk above 1.40.
2023; 14（14）：2686-2693。 doi：10.7150/jca.86635研究论文结肠腺瘤诊断为免疫检查点抑制剂介导的结肠炎
目的：作为有针对性的药物，可以将外源性丝氨酸引入患者以恢复身体平衡。这项研究旨在进一步观察重组Hespintor（Kazal型Serpin）与索拉非尼对裸鼠标本中移植的人肝瘤肿瘤结合的抑制作用，并探索Hespintor的转录调控。方法：建立了在裸鼠中移植的人肝癌肿瘤的模型，并管理该药物以观察肿瘤的生长。药物管理后四个星期，去除肿瘤以评估Hespintor对原位肿瘤生长和肝转移的抑制作用。用蛋白质印迹检测到肿瘤组织中MMP2，MMP9，BAX，BCL-2和CASPASE-3的表达水平。基于组织RNA-Seq筛选了Hespintor的靶基因，并构建了调节网络。结果：发现重组Hespintor对MHCC97-H细胞的皮下生长表现出显着的抗肿瘤作用。此外，联合疗法的治疗作用明显优于单疗法的治疗作用。10个靶基因鉴定出具有Hespintoron肿瘤组织显着不同表达的靶基因。最后，为目标mRNA-Pathway构建的视觉调节网络。结论：Hespintor与索拉非尼在治疗皮下植入的肝细胞癌肿瘤中的抗肿瘤作用很重要。Hespintor可能的转录调控涉及多个信号通路，它不仅是UPA通过其细胞外抑制作用的抗肿瘤作用。
新型的抗CMET抗体Seemet 12在大肠癌模型中增强了索拉非尼治疗和放射疗法
酪氨酸 - 蛋白激酶Met（CMET），也称为肝细胞生长因子受体（HGFR），是由MET原始癌细胞编码的异二聚体跨膜酪氨酸激酶受体。CMET受体的天然配体是肝细胞生长因子（HGF），这是一种不活跃的蛋白质，通过蛋白水解裂解将其变为活性形式。与HGF结合后，CMET二聚并触发了催化域中的磷酸化，最终打开了CMET主动对接位点3。CMET激活激活了参与调节运动性，增殖和存活的多种信号转导途径，例如RAS，PI3K，STAT，Beta-catenin和Notch途径（1）。异常调节CMET（2-5）。CMET及其下游信号通路的高激活已被证明可引发过度增殖，肿瘤侵袭，血管生成，并且与存活率较差相关（6）。 各种过程，例如与其他细胞表面受体，配体刺激升高，突变和CMET受体的过表达可能刺激CMET的这种异常信号传导（1）。 除了其作为致癌驱动力的作用外，越来越多的证据表明，CMET是对化学疗法和放疗的抗性的核心因素，以及针对VEGFR和EGFR的靶向疗法。 建议的机制包括促进侵入性生长程序和/或诱导干细胞样性质，以及介导免受凋亡的保护（7-10）。 新的治疗CMET及其下游信号通路的高激活已被证明可引发过度增殖，肿瘤侵袭，血管生成，并且与存活率较差相关（6）。各种过程，例如与其他细胞表面受体，配体刺激升高，突变和CMET受体的过表达可能刺激CMET的这种异常信号传导（1）。除了其作为致癌驱动力的作用外，越来越多的证据表明，CMET是对化学疗法和放疗的抗性的核心因素，以及针对VEGFR和EGFR的靶向疗法。建议的机制包括促进侵入性生长程序和/或诱导干细胞样性质，以及介导免受凋亡的保护（7-10）。新的治疗因此，越来越多地研究了对CMET信号通路的抑制，这并不奇怪。这可能是增强现有靶向疗法以及预防或逆转耐药性的一种方法。索拉非尼耐药是一个例子，最近的研究将CMET活性视为具有重要临床意义的主要阻力因子（11，12）。Sorafenib是最近引入的小分子多激酶抑制剂，目前批准用于治疗例如晚期肾细胞癌和肝细胞癌（HCC），目前正在临床试验中用于治疗结直肠癌（13）。它抑制了参与肿瘤发生的多种激酶（RAF-1，野生型B-RAF，突变体B-RAF，C-KIT，FLT-3和RET）（14），以及促动型受体酪氨酸激酶，包括VEGFR-1/2/2/2/3，PDGFR-1/2，PDGFR-β和FGFR1。然而，在临床试验中，低和不稳定的反应率和短时间持续时间（15）表明固有的原发性和获得的次级电阻。
评论：Rini BI、Pal SK、Escudier BJ 等人。Tivozanib 与索拉非尼在晚期肾细胞癌患者中的疗效比较（TIVO-3）：一项 3 期、
在 2020 年 1 月的《柳叶刀肿瘤学》杂志中，Rini 及其同事报道了 TIVO-3 的结果，这是一项开放标签 3 期随机对照试验 (RCT)，比较了替沃扎尼与索拉非尼在难治性转移性透明细胞肾细胞癌 (mRCC) 患者中的疗效 (1)。替沃扎尼是一种高选择性血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可抑制 VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3 的磷酸化 (2)。它的半衰期为 4-5 天，抑制 cKIT 和血小板衍生的生长因子 (PDGF) 需要十倍以上的浓度 (2)。与早期的 TKI 相比，替沃扎尼旨在优化 VEGFR 阻断，同时最大限度地减少脱靶毒性作用，最终减少剂量中断和剂量减少 (2,3)。
原创研究胰岛素降低维莫非尼和曲美替尼对黑色素瘤细胞的疗效
背景：尽管转移性黑色素瘤的临床治疗取得了进展，但患者对治疗的反应仍无法完全预测，大多数黑色素瘤患者产生的内在或获得性耐药性值得进一步研究。除了遗传因素外，还应考虑微环境因素来解释黑色素瘤患者对治疗反应的多样性。在本研究中，我们评估了胰岛素对患者来源的 BRAF V600E 黑色素瘤细胞的影响，这些细胞未经治疗或用维莫非尼或曲美替尼（BRAF V600 和 MEK1/2 的抑制剂）治疗。方法：在无血清条件下培养细胞，有或没有胰岛素。通过蛋白质印迹法评估 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的活性，通过流式细胞术评估细胞活力和 Ki-67 和 NGFR 阳性细胞的百分比。使用 qRT-PCR 分析转录水平，通过免疫印迹和共聚焦显微镜分析 γ-H2AX 水平。使用基于发光的测定法测量谷胱甘肽含量。结果：虽然胰岛素不影响 MAPK/ERK 通路活性，但它对黑色素瘤细胞有很大影响，其中该通路被维莫非尼或曲美替尼抑制。在胰岛素存在的情况下，这两种药物在 1) 抑制增殖和降低 Ki-67 阳性细胞百分比，以及 2) 诱导黑色素瘤细胞凋亡和组蛋白 H2AX 磷酸化方面的效率要低得多。胰岛素也减弱了维莫非尼和曲美替尼引起的谷胱甘肽稳态和 DNA 修复基因表达的变化。此外，胰岛素削弱了靶向药物和阿霉素在黑色素瘤细胞中的联合作用。除了胰岛素诱导的 PI3K/AKT 活性（根据细胞系的不同，这种活性可能是短暂的，也可能是可持续的）之外，胰岛素引发的 NGFR（神经嵴干细胞样细胞的标志）表达细胞百分比增加也可能导致药物疗效降低。结论：我们的研究结果表明，胰岛素在降低维莫阿非尼和曲美替尼疗效方面发挥了作用。这需要临床评估。关键词：BRAF V600、NGFR、靶向治疗
miR-410-3p 由维莫非尼通过 ER 应激诱导，并导致黑色素瘤对 BRAF 抑制剂产生耐药性
尽管黑色素瘤疗法取得了重大进展，但死亡率仍然很高。控制转录后基因表达的微小 RNA 在 BRAF 抑制剂耐药性的产生中发挥作用。该研究旨在评估 miR-410-3p 在维莫非尼 - BRAF 抑制剂反应中的作用。分析了 12 个原发性结节性黑色素瘤的 FFPE 组织样本。利用激光捕获显微切割技术分离肿瘤部分、瞬时组织和邻近健康组织。在人黑色素瘤细胞系 A375、G361 和 SK-MEL1 上进行体外实验。使用 MTT 法测定维莫非尼的 IC50。用 miR-410-3p 模拟物、抗 miR-410-3p 及其非靶向对照转染细胞。ER 应激由 thapsigargin 诱导。使用 qRT-PCR 测定分离 RNA 的表达。我们发现 miR-410-3p 在黑色素瘤组织中下调。维莫非尼可诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p 表达。miR-410-3p 水平上调会增加黑色素瘤细胞对维莫非尼的耐药性，而抑制 miR-410-3p 水平则可降低耐药性。内质网应激的诱导会增加 miR-410-3p 水平。miR-410-3p 在体外上调 AXL 的表达，并与 starBase 中的侵袭性表型标志物相关。该研究揭示了一种黑色素瘤耐药性的新机制。维莫非尼通过内质网应激诱导黑色素瘤细胞中的 miR-410-3p。它驱动细胞向侵袭性表型转变，从而对 BRAF 抑制产生反应和耐药性。