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简历 (C.V) 博士穆罕默德雷兹·哈芬尼斯
3. 博士论文题目 霍尔木兹海峡的战略作用 4. 学术经历 1- 自 1988 年起，塔比亚特莫达雷斯大学教师 2- 自 1991 年起，塔比亚特莫达雷斯大学助理教授 3- 自 1999 年起，塔比亚特莫达雷斯大学副教授 4- 自 2003 年起，塔比亚特莫达雷斯大学正教授 5. 杰出的学术职位 1) 1987 年塔比亚特莫达雷斯大学 (TMU) 第一位博士生。1 2) 1990 年塔比亚特莫达雷斯大学第一位博士毕业生（在该大学所有科学领域中）。 3) 伊朗政治地理学第一位博士毕业生（1990 年）。 4) T.M.U 教授大学推广委员会成员5) 凭借《伊朗政治地理》一书于 2003 年和 2004 年荣获伊朗年度最佳学术书籍奖。 6) 2006 年伊朗大学杰出教授。 7) 2006 年度伊朗人文社会科学杰出学者。 8) 非洲研究中心创始人兼主任。隶属于托木斯克国立大学（2001 年）。 9) 托木斯克国立大学地理系主任（1997-1999 年） 10) 与伊朗政治地理学家合作创立伊朗地缘政治协会并创办《地缘政治季刊》杂志。 11) 伊朗科学、研究和技术部地理科学课程规划委员会主任（2007-2015 年）。 12）政治地理卓越中心主任
索拉非尼的广泛转录组学影响及其与肝癌细胞抗肿瘤特性的关系
简单总结：肝细胞癌 (HCC) 是全球第四大癌症相关死亡原因。尽管消融、切除和原位肝移植适用于疾病早期阶段，但索拉非尼 (Sfb) 是目前最常用的晚期 HCC 一线治疗药物，尽管由于出现耐药性，其治疗效果有限。深入了解 Sfb 治疗的分子后果对于优化新的治疗策略以改善晚期 HCC 患者的预后至关重要。在本研究中，我们分析了两种特征明确的肝癌细胞系在 Sfb 治疗后的差异基因表达变化，表明两种细胞系对治疗的反应相似。我们的研究结果提供了有关 Sfb 对各种细胞基本过程（例如 DNA 修复、翻译和蛋白质稳态）的分子作用的宝贵信息，并确定了可以为 Sfb 提供不同治疗视角的合理化问题。
Encorafenib 联合 binimetinib 治疗 BRAF 患者
1 美国纽约斯隆凯特琳癌症中心医学部，邮编 10065 2 韩国首尔三星医疗中心血液学和肿瘤学部，邮编 06351 3 西班牙巴塞罗那 Vall d'Hebron 大学医院 Vall d'Hebron 肿瘤研究所肿瘤学部，邮编 08035 4 埃默里大学医学院血液学和肿瘤内科部，邮编 30322 美国佐治亚州亚特兰大 5 荷兰癌症研究所胸部肿瘤学部，邮编 1066，CX 荷兰 6 休斯顿 MD 安德森癌症中心胸部 / 头颈部肿瘤内科部，邮编 77030 7 辉瑞公司临床开发与运营部，邮编 19426，PA 美国 8 辉瑞公司生物统计学部，邮编 20152，意大利 9辉瑞公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥 92121，10 丹娜法伯癌症研究所肿瘤内科，美国马萨诸塞州波士顿 02215，*通讯作者：rielyg@mskcc.org
BRAFTOVI®（encorafenib）胶囊，口服
一项随机、开放标签、阳性对照试验 (BEACON CRC) 评估了 BRAFTOVI 300 mg 每日一次与西妥昔单抗联合使用（初始剂量 400 mg/m 2，随后每周 250 mg/m 2）的安全性，试验对象为 216 名 BRAF V600E 突变阳性转移性 CRC 患者。BEACON CRC 试验 [见临床研究 (14.2)] 排除了有吉尔伯特综合征病史、左心室射血分数异常、QTc 延长 (>480 ms)、未控制的高血压以及有视网膜静脉阻塞病史或当前证据的患者。接受 BRAFTOVI 与西妥昔单抗联合治疗的患者的中位暴露持续时间为 4.4 个月，而接受伊立替康或输注 5-氟尿嘧啶 (5-FU)/亚叶酸 (FA)/伊立替康 (FOLFIRI) 与西妥昔单抗联合治疗的患者的中位暴露持续时间为 1.6 个月。
接受辅助达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者中，与改进的发热不良事件管理算法相关的发热相关结果得到改善：COMBI-APlus 的主要结果
a 昆士兰大学亚历山大公主医院癌症服务部，199 Ipswich Road, Woolloongabba, Queensland 4102, Australia b 巴黎萨克雷大学古斯塔夫鲁西医学系，法国奥赛维尔瑞夫 c 法国马赛艾克斯-马赛大学皮肤病学和皮肤癌系 d 希腊雅典国立和卡波迪斯特里安大学医学院莱科综合医院第一内科系 e 法国波尔多波尔多大学医院皮肤病学系 f 俄罗斯莫斯科 NN Blokhin 癌症研究中心肿瘤生物治疗 g 英国曼彻斯特克里斯蒂 NHS 基金会肿瘤内科 h 澳大利亚新南威尔士州悉尼皇家北岸和 Mater 医院悉尼大学澳大利亚黑色素瘤研究所肿瘤内科 i 瑞典乌普萨拉欧洲黑色素瘤患者网络肿瘤内科 j 诺华全球医学事务部临床运营诺华制药公司，美国新泽西州东汉诺威 k 诺华制药公司分析部，美国新泽西州东汉诺威 l 诺华制药股份公司全球医学事务部，瑞士巴塞尔 m 意大利米兰国家肿瘤研究所 IRCCS 基金会肿瘤内科学和血液学系黑色素瘤肿瘤内科学组
二甲双胍和vemurufenib的协同作用（PLX4032 ...
与细胞的cAMP浓度成正比。在所有测定中使用 0.5 mM IBMX（磷酸二酯酶抑制剂），以防止cAMP产生的长矛信号减少。 在标准测定后，通过用5 mM二甲双胍和30 µM福务蛋白处理细胞来进行测定。 然后在615 nm处测量荧光强度，发现弹枪信号的减小如图9C所示。 在CAMP标准曲线中获得的615 nm处的LANCE信号计数将允许确定刺激细胞中产生的cAMP量[23]。 基于该测定法，已经发现在二甲双胍处理的细胞中降低了细胞内cAMP水平（表2），因此我们的结果证实，二甲双胍通过降低细胞内cAMP水平下调cAMP信号传导。0.5 mM IBMX（磷酸二酯酶抑制剂），以防止cAMP产生的长矛信号减少。在标准测定后，通过用5 mM二甲双胍和30 µM福务蛋白处理细胞来进行测定。然后在615 nm处测量荧光强度，发现弹枪信号的减小如图9C所示。在CAMP标准曲线中获得的615 nm处的LANCE信号计数将允许确定刺激细胞中产生的cAMP量[23]。基于该测定法，已经发现在二甲双胍处理的细胞中降低了细胞内cAMP水平（表2），因此我们的结果证实，二甲双胍通过降低细胞内cAMP水平下调cAMP信号传导。
Nrf2 信号促进索拉非尼耐药肝细胞癌细胞中的癌症干细胞性、迁移和 ABC 转运蛋白基因的表达
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌，其发病率持续增长，是一个严重的医学问题。HCC 的发展是一个复杂的多步骤过程，最终会导致炎症损害、肝细胞坏死/再生和纤维化沉积 [1]。然而，HCC 的化疗治疗有局限性。目前用于一线全身治疗的药物，如索拉非尼和仑伐替尼，只能延长患者生存期几个月，主要是因为对这些疗法产生了耐药性 [2]。先前的研究报道了导致索拉非尼耐药 HCC 的潜在机制 [3]。核受体结合蛋白 2 (NRBP2) 可能通过影响 Bcl2 和 Akt 通路中存活蛋白的表达来增加 HCC 细胞化疗耐药性 [4]。组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (KDM1A) 可通过激活 Wnt 信号增加 β -catenin 通路，从而降低 HCC 的治疗敏感性 [5]。此外，KRAS 通路加速 RAF/ERK 和 PI3K/AKT 信号传导，导致索拉非尼耐药 HCC 细胞增殖增加、凋亡抑制 [6]。多项研究表明，癌症干细胞 (CSC) 在癌症复发和对分子靶向疗法的主要耐药性中起着重要作用。最近的研究表明，具有干细胞样特征的 HCC 细胞，例如表达 CSC 表面标志 CD44、EpCAM、CD133 和 CD90，对索拉非尼诱导的细胞死亡表现出抗性 [7]。然而，索拉非尼耐药细胞获得癌症干性的机制仍不清楚 [8]。核因子红细胞衍生2样2 (Nrf2) 信号异常常见于多种癌症，包括 HCC，并参与肿瘤发生、肿瘤进展和化疗耐药性[9]。Nrf2 有助于维持氧化应激平衡，并可通过激活多种抗氧化基因的转录促进癌细胞在外来化合物毒素下的存活。Keap1/Nrf2 通路被认为是调节细胞防御氧化应激的主要信号级联。此外，Nrf2 通过驱动巨噬细胞极化为 M2 表型并促进癌细胞迁移来影响肿瘤微环境[10]。正常情况下，Keap1 在细胞质中分离并结合 Nrf2，导致蛋白酶体介导的下游基因降解[11]。在某些情况下，Nrf2 从 Keap1 中释放出来并转移到细胞核中，从而激活 ARE 介导的解毒酶基因表达，包括 HO-1 [ 12 ]。HO-1 参与调节 NRF2 靶向的 ATP 结合盒 (ABC) 外排转运体 (ABCC1、ABCG2 等) [ 13 ]。此外，Nrf2 诱导糖酵解基因的表达，并参与对癌细胞干细胞特性很重要的基因的转录调控，从而促进恶性肿瘤的发生 [14]。Nrf2 信号转导的阴暗面在癌症干细胞中也有描述。激活的 Nrf2 可减少 ROS 的产生并对药物产生抵抗性 [15]。作为转录因子，Nrf2 通过基因编辑技术促进了癌症干细胞的肿瘤生成 [16]。在本研究中，我们研究了肝癌细胞对索拉非尼耐药的机制，重点研究了 Nrf2 信号通路。我们检查了索拉非尼耐药的肝癌细胞
Sorafenib sensitizes melanoma cells to vemurafenib through ferroptosis
Ferroptosis is a recently recognized form of regulated cell death driven by small molecules or conditions that induce lipid-based reactive oxygen species (ROS) accumulation, and this iron-dependent form of cell death is morphologically and genetically distinct from apoptosis, necroptosis, and autophagy (8,9). Ferroptosis is characterized by cell volume shrinkage and increased mitochondrial membranes and is mediated by iron-dependent lipid peroxide accumulation (10). The ferroptosis-inducing compounds, such as erastin and Ras selective lethal 3 (RSL3) could inactivate cellular glutathione (GSH)-dependent antioxidant defenses, leading to the accumulation of toxic lipid ROS (11,12). Glutathione peroxidase 4 (GPX4) is a key antioxidant enzyme that is responsible for removing lipid hydroperoxides within biological membranes (8). Once GPX4 inactivation, GSH will loses ability in removing the local peroxidase reaction, which eventually lead to a lipid ROS accumulation and ferroptosis.
Encorafenib (Braftovi) 与 Binimetinib 联合使用（...
一项 III 期随机开放标签试验 (COLUMBUS；N = 577) 纳入了经组织学确诊的局部晚期不可切除或转移性 BRAF V600 突变皮肤黑色素瘤或原发性不明黑色素瘤的成年患者，其证据表明，与维莫非尼单药治疗相比，恩科拉非尼联合比美替尼 (encorafenib-binimetinib) 具有显着的无进展生存期 (PFS) 优势 (风险比 [HR] = 0.54；95% CI，0.41 至 0.71；P < 0.0001)。然而，接受恩科拉非尼联合比美替尼治疗的患者与接受恩科拉非尼单药治疗的患者之间没有统计学上的显着差异 (HR = 0.75；95% CI，0.56 至 1.00；P = 0.051)。在初步分析时，接受 encorafenib-binimetinib 治疗的患者的中位总生存期 (OS)（中位数 = 33.6 个月；95% CI，24.4 至 39.2）高于接受维莫非尼单药治疗的患者（中位数 = 16.9 个月；95% CI，14.0 至 24.5）或 encorafenib 单药治疗的患者（中位数 = 23.5 个月；95% CI，19.6 至 33.6）。患者权益组织的意见表明，患者重视及时获得有效的治疗选择，这些选择具有毒性低、使用方便、生活质量 (QoL) 提高和生存率提高等特点。考虑到所有证据，pERC 得出结论，encorafenib-binimetinib 可能为患者提供一种替代的口服靶向疗法，可能对生存产生积极影响。
晚期胆管癌的新型靶向疗法
摘要：雷戈拉非尼是在无法切除的肝细胞癌（HCC）患者中，在索拉非尼衰竭后作为二线药物出现生存益处的第一种药物。最近的研究表明，其作用机理不仅限于其极为广泛的抑制血管生成，肿瘤增殖，扩散和转移的范围，而且还限于其对肿瘤微环境在致癌生长中的肿瘤微环境的非常复杂作用具有有利作用的免疫调节特性。在这篇综述中，我们讨论了支持HCC中恢复有效性的基本原理和证据，并在索拉非尼失败后导致其作为二线治疗的批准。我们还讨论了临床实践研究的证据，这些证据证实了先前在临床试验中取得的结果。最后，我们使用免疫检查点阻滞及其潜在扩展到注册研究中未包括的患者类别中分析了再丙替尼在新兴的联合治疗方法中的潜在作用，并分析了免疫疗法策略的潜在作用。关键字：肝细胞癌，HCC，雷莫非尼，酪氨酸激酶抑制剂，TKI，全身治疗，联合治疗