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完整的果蝇中枢神经系统细胞定量揭示性别二态性
摘要 精确确定大脑细胞类型的数量和身份是详细概述中枢神经系统 (CNS) 基因和蛋白质表达的先决条件。然而，目前仅对秀丽隐杆线虫的神经系统实现了细胞数量的严格量化。本文，我们描述了一种协同分子遗传、成像和计算技术流程的开发，旨在实现高通量、精确定量，并以细胞分辨率对具有复杂细胞结构的完整组织（如大脑）中的基因表达报告基因进行定量。我们已采用该方法精确确定整个完整的果蝇幼虫 CNS 中的功能性神经元和神经胶质细胞的数量，结果发现神经元数量比之前预测的要少，神经胶质细胞数量要多。我们还发现在这个幼虫发育阶段，两性之间存在意想不到的差异，雌性 CNS 的神经元数量明显多于雄性。对我们的数据的拓扑分析表明，这种性别二态性延伸到 CNS 组织的更深层特征。我们还扩展了分析范围，以量化整个中枢神经系统中电压门控钾通道家族基因的表达，并发现丰度方面的巨大差异。我们的方法能够可靠而准确地量化完整器官内细胞的数量和定位，从而促进对细胞身份、多样性和基因表达特征的复杂分析。
对CB1受体在神经变性中的作用的询问
神经退行性疾病是使人衰弱的状况，损害了患者的生活质量，代表着社会的巨大社会经济负担。虽然这些脑部疾病的根源在于常染色体遗传，但这些神经病理学中大多数的起源被熟悉。同样，解释脑功能的逐渐丧失的细胞和细胞底物也有待充分描述。的确，对脑神经变性的研究导致了一幅复杂的图像，由无数的变化过程组成，包括脑生物能骨损坏，广泛的神经炎症和信号通路的异常活性。在这种情况下，几项研究表明，内源性大麻素系统（ECS）及其主要信号枢纽，1型大麻素（CB1）受体在各种神经退行性疾病中改变了。但是，其中一些数据是冲突或描述不佳的。在这篇综述中，我们总结了三种代表性的脑疾病，阿尔茨海默氏症，帕金森氏症和亨廷顿疾病中EC和CB1受体信号的改变的发现，我们讨论了这些研究在理解Neuro脱发开发和进展中的相关性，并特别关注心血管素。值得注意的是，对神经退行性中EC的缺陷的分析需要更多的研究，因为我们对ECS功能的概念理解在过去几年中迅速发展，现在包括胶质细胞和亚细胞特异性CB1受体信号传导作为脑功能的关键参与者。
出版物 Liebing AD、Rabe P、Krumbholz P、Zieschang C、Bischof F、Schulz A、Billig S、Birkemeyer C、Pillaiyar T、Garcia- Marcos M、Kraft R、Stäu
出版物 Liebing AD, Rabe P, Krumbholz P, Zieschang C, Bischof F, Schulz A, Billig S, Birkemeyer C, Pillaiyar T, Garcia-Marcos M, Kraft R, Stäubert C (2025) 琥珀酸受体 1 信号转导相互依赖于亚细胞定位和细胞代谢。 FEBS J doi:10.1111/febs.17407 Röthe J, Kraft R , Ricken A, Kaczmarek I, Matz-Soja M, Winter K, Dietzsch AN, Buchold J, Ludwig MG, Liebscher I, Schöneberg T, Thor D (2024) 小鼠粘附 GPCR GPR116/ADGRF5 在胰岛调节中具有双重功能生长抑素释放和胰岛发育。共同生物学7：104。 Kaczmarek I、Wower I、Ettig K、Kuhn C、Kraft R、Landgraf K、Körner A、Schöneberg T、Horn S、Thor D (2023) 使用创新的 RNA-seq 数据库 FATTLAS 识别参与脂肪组织功能的 GPCR。iScience 26:107841。Peters A、Rabe P、Liebing AD、Krumbholz P、Nordström A、Jäger E、Kraft R、Stäubert C (2022) 羟基羧酸受体 3 和 GPR84 – 两种在先天免疫细胞中具有相反功能的代谢物感应 G 蛋白偶联受体。Pharmacol Res 176:106047。 Rabe P、Liebing AD、Krumbholz P、Kraft R、Stäubert C (2022) 琥珀酸受体 1 抑制对谷氨酰胺上瘾的癌细胞的线粒体呼吸。Cancer Lett 526:91-102。Peters A、Rabe P、Krumbholz P、Kalwa H、Kraft R、Schöneberg T、Stäubert C (2020) 羟基羧酸受体 3 和 G 蛋白偶联受体 84 的自然偏向信号传导。Cell Commun Signal 18:31。Röthe J、Kraft R、Schöneberg T、Thor D (2020) 探索原发性胰腺胰岛中的 G 蛋白偶联受体信号传导。Biol Proced Online 22:4。 Stegner D, Hofmann S, Schuhmann MK, Kraft P, Herrmann AM, Popp S, Höhn M, Popp M, Klaus V, Post A, Kleinschnitz C, Braun A, Meuth SG, Lesch KP, Stoll G, Kraft* R , Nieswandt* B (2019) Orai2 介导的电容性 Ca 2+ 条目的丢失具有神经保护作用急性缺血性中风。笔画 50：3238-3245。 Röthe* J、Thor* D、Winkler J、Knierim AB、Binder C、Huth S、Kraft R、Rothemund S、Schöneberg T、Prömel S (2019) 粘附 GPCR 卵白蛋白参与调节胰岛素释放。 Cell Rep 26:1573-1584。Kraft R (2015) 神经系统中的 STIM 和 ORAI 蛋白。Channels (Austin) 9:235-243。Michaelis M、Nieswandt B、Stegner D、Eilers J、Kraft R (2015) STIM1、STIM2 和 Orai1 调节钙池操纵的钙内流和小胶质细胞的嘌呤能激活。Glia 63:652-663。Kallendrusch S、Kremzow S、Nowicki M、Grabiec U、Winkelmann R、Benz A、Kraft R、Bechmann I、Dehghani F、Koch M (2013) G 蛋白偶联受体 55 配体 L-α-溶血磷脂酰肌醇在兴奋毒性损伤后发挥小胶质细胞依赖性神经保护作用。 Glia 61:1822-1831。Wegner F、Kraft R、Busse K、Härtig W、Leffler A、Dengler R、Schwarz J（2012 年）分化的人类中脑衍生神经祖细胞表达含有 α2β 亚基的兴奋性士的宁敏感甘氨酸受体。PLoS One 7:e36946。
二甲双胍调节骨髓基质细胞在糖尿病小鼠中加速骨骼愈合
抽象映射神经递质身份对神经元是理解神经系统中信息流的关键。它还为研究神经元身份特征的发展和可塑性提供了宝贵的入口点。在秀丽隐杆线虫神经系统中，神经纤维 - 米特的身份在很大程度上是通过编码神经递质生物合成酶或转运蛋白的神经递质途径基因的表达模式分析来分配的。但是，其中许多作业都依赖于可能缺乏相关顺式调节信息的多拷贝记者转基因，因此可能无法提供神经递质使用情况的准确图片。我们分析了秀丽隐杆线虫中所有主要类型的神经递质（谷氨酸，乙酰胆碱，GABA，5-羟色胺，多巴胺，多巴胺，酪胺和章鱼胺）中所有主要类型的神经递质的16个CRIS/CAS9工程敲入报告菌株的表达模式。我们的分析揭示了这些神经递质系统在神经元和神经胶质中以及非神经细胞中的新颖位点，最著名的是在性腺细胞中。所得表达的地图集定义了可能仅是神经肽的神经元，它基本上扩展了能够共同传播多个神经递质的神经元的曲目，并鉴定了单胺能神经植物的新颖位点。此外，我们还观察到单胺能合成途径基因的异常共表达模式，这表明存在新型单胺能发射器。我们的分析导致迄今为止，神经递质使用量最广泛的全动物范围图构成了最广泛的全动物范围图，为更好地理解秀丽隐杆线虫中神经元通信和神经元身份规范铺平了道路。
营地效应子PKA介导果蝇血液 - 脑屏障的形成和成熟
摘要果蝇的血脑屏障（BBB）包含薄的上皮胶质神经胶质（SPG），该层通过形成富含钾的血膜的神经索，并通过形成富含钾的血膜将其隔离，并通过形成富含钾的血晶层隔离。以前，我们确定了一种新型的GI/GO蛋白偶联受体（GPCR），Moody是胚胎阶段BBB形成的关键因素。然而，在BBB形成和成熟中，情绪信号传导的分子和细胞机制尚不清楚。在这里，我们将依赖性的蛋白激酶A（PKA）鉴定为地层所需的至关重要的情绪低落效应子，以及在幼虫和成人阶段持续的SPG生长和BBB维护。我们表明，PKA在SPG细胞的基础侧富集，并且这种喜怒无常/PKA途径的极化活性可很好地调节巨大的细胞生长和BBB完整性。喜怒无常/PKA信号传导以高度协调的时空方式准确调节了肌动球蛋白的收缩性，囊泡贩运和适当的SJ组织。这些作用部分由PKA的分子靶标MLCK和RHO1介导。此外，SJ超微结构的3D重新冲突表明，单个SJ段而不是其总长度的连续性对于产生适当的细胞细胞密封至关重要。基于这些发现，我们建议在控制细胞生长和维持BBB的完整性过程中，在SPG次级上皮的连续形态发生过程中，两极分化的喜怒无常/PKA信号在控制细胞生长和维持BBB的完整性方面起着核心作用，这对于在器官发生过程中维持组织大小和脑稳态至关重要。
发育过程中的差异粘附建立了单个神经干细胞壁ni，并塑造了果蝇中的成人行为
神经干细胞（NSC）位于定义的细胞微环境中，利基市场，该环境支持新生神经元的产生和整合。围绕NSC围绕NSC及其与神经发生的功能相关的机制尚待理解。在果蝇幼虫大脑中，皮层胶质（CG）包含膜腔中的个体NSC谱系，将干细胞种群和新生神经元组织成刻板的结构。我们首先发现CG围绕谱系与谱系相关的细胞不论其身份如何，表明谱系信息构建了CG架构。然后，我们发现使用保守的配合物具有时间控制的差异粘附机制支持了NSC谱系的单个包围。通过同粒神经相互作用通过同一谱系的细胞之间的强烈结合，而通过Neurexin-IV和NSC谱系之间存在较弱的相互作用，则具有强烈的结合。神经胶质的丧失导致NSC谱系结合在一起，并在变化的CG网络中，而神经毒素-IV/包装器的丢失会生成更大但定义的CG腔室，将几个谱系分组在一起。在这些条件下，新生神经元的轴突投射也发生了变化。此外，我们将这两种粘附复合物的丧失与最终成年人的运动多动症联系起来。总的来说，我们的发现确定了在单个干细胞的规模上建立神经源性生殖位的粘连带，并提供了在发展过程中成年成人行为的概念证明。
诱导神经元研究神经退行性和神经发育障碍
诱导的多能干细胞（IPSC）可以研究神经发育和神经退行性疾病，例如自闭症谱系疾病，包括脆弱的X综合征和RETT综合征，肌萎缩性侧面硬化症，阿尔茨海默氏病，阿尔茨海默氏病，帕克森氏病，亨廷顿病，亨廷顿病，亨廷顿氏病，亨廷顿病。人IPSC线是通过对成纤维细胞，头发或血液样本的重编程而产生的，这些[2]是由患有疾病相关表型的患者直接捐赠的，并且可以通过诸如CRISPR/CAS9等基因组修饰[3]引入IPSCS的基因组中，并且可以将已知的基因型或引起疾病的突变捐赠。为了研究突变对细胞水平的影响，可以将IPSC分化为与疾病相关的神经元亚型。常规分化方案依赖于在培养基中添加特定的可溶性生长因子和化合物。这些因素触发了影响转录因子（TFS）的细胞内信号传导途径，从而通过改变基因表达水平并触发基因调节网络来诱导神经元分化。然而，这些方案可能非常精致且耗时，持续数周到几个月，并在不同的发育阶段和神经胶质细胞下产生不同神经元亚型的异质混合物。在人IPSC中某些神经源TF的强制表达捷径神经元分化，导致神经发生迅速，产生了高度均匀的神经元群体[4-7]。在这里，我们描述了鲁棒诱导的神经元IPSC系的培养以及不同的方法，以将神经源性TF和基因组修饰引入人IPSC，以及如何将这些IPSC区分开为成熟的神经元。
遗传性视网膜疾病发病机理中的细胞 - 细胞相互作用
视网膜是专门用于视觉的中枢神经系统的一部分。遗传性视网膜疾病（IRD）是一组临床和遗传异质性疾病，导致渐进的视力障碍或失明。尽管每种疾病很少见，但IRD在全球多达550万个人中积累了失明。目前，IRD的病理生理机制尚不完全了解，并且可用的治疗选择有限。大多数IRD是由光敏感光体变性引起的。消除光感受器的结构和/或功能的遗传突变会导致视觉障碍，然后因失去感受器而导致失明。在健康的视网膜中，感光体在结构和功能上与视网膜色素上皮（RPE）和Müller胶质（MG）相互作用，以维持视网膜稳态。具有光感受器变性为主要表型的多个IRD是由RPE-和/或MG相关基因的突变引起的。最近的研究还表明，由无处不在表达的睫状基因突变引起的MG和RPE受损。因此，光感受器变性可能是基因突变的直接结果，/或可能是视网膜相互作用伴侣功能障碍的继发性。本综述总结了光感受器-RPE/mg相互作用在支持视网膜功能方面的机制，并讨论了这些过程的破坏如何导致光感受器变性，以提供IRD病原体和治疗范式的独特视角。我们将首先描述视网膜和IRD的生物学，然后讨论感光体与MG/RPE之间的相互作用，以及它们在疾病发病机理中的影响。最后，我们将总结针对MG和/或RPE的IRD治疗剂的最新进展。
乳酸乳酸乳酸Hkyull 10抑制结直肠肿瘤，并通过其产生的α-甘露糖苷酶恢复肠道菌群人类肠神经系统祖细胞移植改善了赫希斯普伦疾病患者衍生的组织的功能反应
抽象目标赫希斯普伦病（HSCR）是一种严重的先天性疾病，影响1：5000活产。HSCR是由于肠神经系统（ENS）祖细胞在胚胎发育过程中完全定植胃肠道的失败而导致的。这会导致远端肠中炎症病，导致运动活性干扰和蠕动受损。当前，唯一可行的治疗选择是对静脉肠道的手术切除。然而，患者经常患有终身症状，经常需要进行多种外科手术。因此，替代治疗选择至关重要。一种有吸引力的策略涉及人类多能干细胞（HPSC）产生的ENS祖细胞的移植。设计ENS祖细胞是使用加速方案从HPSC生成的，并通过单细胞RNA测序，蛋白质表达分析和钙成像的结合详细介绍了。我们使用器官浴收缩力在体内移植向有机型培养的患者衍生的结肠组织后，测试了ENS祖细胞在HSCR结肠中整合和影响功能反应的能力。结果我们发现，我们的方案始终产生具有早期ENS祖细胞的转录和功能标志的细胞群的高收率。移植后，HPSC衍生的ENS祖细胞在外植的人类HSCR结肠样品中整合，迁移并形成神经元/胶质。与对照组织相比，移植的HSCR组织表现出显着增加的基础收缩活性和对电刺激的反应增加。结论我们的发现首次证明了HPSC衍生的ENS祖细胞在人类HSCR患者结肠组织中重新填充和增加功能反应的潜力。
重新审视血脑屏障在阿尔茨海默病中的作用：从传递到目标
选择性血脑屏障 (BBB) 和神经血管耦合的存在是中枢神经系统血管系统的两个独特特征，它们导致神经元、神经胶质细胞和血管之间有密切的关系。这导致神经退行性疾病和脑血管疾病之间存在显著的病理生理重叠。阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的神经退行性疾病，其发病机制尚待揭开，但主要在淀粉样蛋白级联假说的指导下进行探索。无论是作为神经退行性的诱因、旁观者还是后果，血管功能障碍都是 AD 病理难题的早期组成部分。这种神经血管退行性的解剖和功能基础是 BBB，它是血液和中枢神经系统之间的动态半透性界面，一直被证明存在缺陷。已证明几种分子和遗传变化会介导 AD 中的血管功能障碍和 BBB 破坏。载脂蛋白 E 的 ε 4 异构体是 AD 最强的遗传风险因子，同时也是 BBB 功能障碍的已知启动子。低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 (LRP-1)、P-糖蛋白和晚期糖基化终产物受体 (RAGE) 是 BBB 转运蛋白的例子，它们在淀粉样蛋白 β 的运输中发挥着作用，因此与 AD 的发病机制有关。目前，尚无改变这种沉重疾病自然病程的策略。这种失败可能部分归因于我们对疾病发病机制的误解以及我们无法开发出能有效输送到大脑的药物。BBB 本身可以作为靶点或治疗载体，可能代表着一种治疗机会。在这篇综述中，我们旨在探索 BBB 在 AD 发病机制中的作用，包括遗传背景，并详细说明如何在未来的治疗研究中针对它。