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一种基于CRISPR-CAS9的工具，用于研究DSB剂量依赖性
此预印本版的版权持有人于2025年2月20日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.14.638293 doi：Biorxiv Preprint
神经元至胶质和神经胶质 - 胶质信号传导指导关键时期经验依赖性突触修剪
经验依赖性的神经胶质突触修剪在雕刻脑电路连通性期间在早期生命的关键时期发挥着关键作用。最近的进步表明，神经元和神经胶质吞噬细胞之间的分层级联级联串联策划了这种精确的，有针对性的突触消除。我们将重点放在来自强大的果蝇遗传模型的研究上，参考了小鼠工作的补充发现。我们同时介绍神经元到神经元和神经胶质细胞间信号通路指导经验依赖经验的神经胶质突触修剪。我们讨论了分泌的长距离提示和细胞表面短路线索的推定层次结构，该线索起作用，以依次编排神经胶质激活，在效果，靶标识别，吞噬，然后吞噬吞噬作用，以便进行突触修剪。配体受体伴侣在不同的果蝇和小鼠研究中讨论了在不同情况下介导的这些阶段的伴侣。信号提示包括磷脂，小神经递质，胰岛素样肽和蛋白质。讨论了这些配体的保守受体，以及受体身份仍然未知的机制。提出了潜在的机制，即在早期临时临界时期内依赖经验依赖的神经胶质突触消除的紧密时间限制，以及在成熟时重新开放这种可塑性的潜在手段。
κB 通路抑制和神经胶质细胞失活
摘要背景：阐明脑缺血再灌注损伤 (CIRI) 的发病机制和开发新的有效疗法至关重要。丁香脂素 (Syr) 是一种存在于各种药草中的呋喃木脂素，可能在治疗 CIRI 中发挥重要作用。本研究旨在研究 Syr 对 CIRI 进展的影响并揭示其中的潜在机制。方法：建立了一种大脑中动脉闭塞 (MCAO) 小鼠模型来研究 CIRI。给小鼠施用浓度为 20 mg/kg 和 40 mg/kg 的 Syr，持续 48 小时。使用 2,3,5-三苯基四唑氯化物 (TTC) 测定法评估 Syr 对小鼠脑梗死的影响。采用免疫染色法检测离子化钙结合衔接分子 1 (Iba1) 和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)，采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测白细胞介素 (IL)-1 β、肿瘤坏死因子 (TNF)- α、IL-10 和 IL-6 的水平。此外，还进行了末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 介导的 2′-脱氧尿苷 5′-三磷酸 (dUTP) 缺口末端标记 (TUNEL) 试验，以评估对大脑中动脉闭塞模型 (MCAO) 小鼠脑组织中脑胶质细胞活化、炎症和细胞凋亡的影响。进一步进行免疫印迹以验证其作用机制。结果：Syr 可减轻 MCAO 小鼠的脑梗死。此外，它还降低了这些模型中脑神经胶质细胞的激活。我们的研究结果进一步表明，Syr 可减少 MCAO 小鼠脑组织内的炎症。它还抑制这些组织中的细胞凋亡。从机制上讲，Syr 抑制核因子 κB (NF- κ B) 通路，从而缓解 CIRI。结论：总之，Syr 通过阻断神经胶质细胞激活和抑制炎症反应来缓解 CIRI。
小胶质细胞在（Neuro）炎症中的双重作用
如果将搜索词“神经敏化”和“小胶质细胞”独立输入到PubMed中，并且绘制了包括它们在内的每年发表的文章的数量（见图1），则观察到明显的增加，与世纪之交大约重合（和千年）。与前两个相比，搜索“ Neuroin flammation +小胶质细胞”也显示出明显的延迟约10 - 15年。对小胶质细胞作为参与神经胶质肿瘤的药物的兴趣是最近的，但迅速增长，尽管我们仍然不知道它们的整体作用是保护还是对神经元有害。搜索“神经蛋白浮肿 +小胶质细胞 +保护性”的结果大致与“神经蛋白浮肿 +小胶质细胞 +破坏性”的结果大致相同。小胶质细胞充当中枢神经系统中的稳态细胞。近年来，小胶质细胞的研究重点是定义其在健康和疾病中的脑生理学中的作用。已经发现的内容超出了以前的预期，因为小胶质细胞不仅可以积极参与神经组织的监视任务，而且还参与了神经发生，神经元连通性，突触控制（例如，通过修剪）和髓鞘化等不同方面。当神经组织受到威胁或受损时，小胶质细胞引发了一种有益的急性炎症过程，其特征是释放炎症介质和细胞碎片的吞噬作用。此过程消除了威胁（例如病原体）并修复损害后结束。在这种状态下，炎症会在连续周期内产生损害，而损害又会产生更多的炎症。然而，由于尚未得到充分理解的原因，这种生理自我有限的急性愈合过程的改变会导致自我维持的神经蛋白流量状态。研究主题“细胞神经科学领域的15年前沿：小胶质细胞在（神经）炎症中的双重作用”探索了一些小胶质细胞介导的过程，这些过程会影响大脑和神经元稳态的影响，以及改变它们的因素，例如压力。
通过隧道纳米管从骨料诱导的神经元功能障碍和死亡中挽救神经元的神经元
汉娜·谢伊布里奇（Hannah Scheiblich），1，2，3弗雷德里克·艾肯斯（Frederik Eikens），1，2，2，2 lena wischhof，2，3 Sabine Opitz，4 Kay J€ungling，5 Csaba csere´ P，6 Susanne V. Schmidt，Susanne V. Schmidt，1 1 Jessica Lambertz，7 jessica Lambertz，7 tracy Bellande，8 Balande，8 Bala's poeck Zs poote Zs po g po g po g po g po g s po po g'po。 Jasper Spitzer，1 Alexandru Odainic，1，9 Sergio Castro-Gomez，10 Stephanie Schwartz，10 Ibrahim Boussaad，11 Rejko Kr Kr€Uger，11 Enrico Glaab，11 Donato A.di Monte，2 Daniele Bano，2 a·da´m de´nes，6 Eike Latz，2，12 Ronald Melki，8 Hans-Christian Pape，5和Michael T. Heneka 2，11，11，12，12，13，14， * 1德国科隆的麦克斯·普兰克 - 衰老生物学生物学4神经病理学研究所，波朗大学，波朗大学，德国波恩大学5个生理学研究所I研究所，Westf€Alische Wilhelms-University M€UNSTER M€UNSTER M€UNSTER，M€UNSTER，M€UNSTER，UNSTER，UNSTR Franc¸ ois Jacob, CEA and Laboratory of Neurodegenerative Diseases, Fontenay-aux-Roses, France 9 Department of Microbiology and Immunology, The Peter Doherty Institute for Infection & Immunity, University of Melbourne, Melbourne, VIC, Australia 10 Institute of Physiology II, University Hospital Bonn, Bonn, Germany 11 Luxembourg Centre for Systems Biomedicine, University of卢森堡，Belvaux，卢森堡12个先天免疫学院，大学医院波恩，波恩，德国波恩，13传染病和免疫学系，马萨诸塞大学，美国马萨诸塞州医学院，马萨诸塞州伍斯特大学，美国马萨诸塞州，美国马萨诸塞州14铅接触。 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.06.029
紧密连接蛋白在胶质肿瘤发展和进展中的作用
紧密连接在上皮细胞和内皮细胞中形成细胞旁屏障，并调节液体、分子的扩散以及细胞在组织隔室中的渗透。紧密连接由一组整合膜蛋白组成，包括紧密连接蛋白家族、紧密连接相关 Marvel 蛋白家族、连接粘附分子家族以及锚定细胞骨架的蛋白质，例如小带闭合蛋白和扣带蛋白家族。神经递质或细胞因子等多种因素以及缺血/缺氧、炎症、肿瘤发生、磷酸化/去磷酸化、泛素化和棕榈酰化等过程调节紧密连接蛋白。紧密连接蛋白参与导致神经胶质瘤形成的肿瘤发生过程。在神经胶质瘤中，紧密连接蛋白、闭合蛋白和小带闭合蛋白-1 丰度明显失调，并且已观察到它们的错位。细胞间粘附力减弱和细胞分离是导致神经胶质瘤渗入周围组织的原因。此外，血脑屏障的旁细胞通透性（由紧密连接蛋白参与形成）会影响肿瘤周围水肿的发展，同时也会影响药物向神经胶质肿瘤的输送速度。了解脑肿瘤中的连接和旁细胞环境对于预测神经胶质肿瘤进展和化疗药物输送的可行性至关重要。这些知识也可能阐明高级别和低级别神经胶质瘤之间的差异。
青春期是前额叶小胶质细胞作用于认知发展的敏感时期
前额叶皮层 (PFC) 是大脑皮层中调节各种认知功能的区域。PFC 的一个显著特征是其青春期成熟期较长，这对于成年后获得成熟的认知能力必不可少。本文，我们表明，大脑中的免疫细胞小胶质细胞有助于这一成熟过程。我们发现，青春期前额叶小胶质细胞的短暂性和细胞特异性缺陷足以诱发成年后出现与 PFC 相关的认知功能、树突复杂性和突触结构障碍。虽然青春期前额叶小胶质细胞的缺乏也会改变成年前额叶回路中的兴奋-抑制平衡，但成年后前额叶小胶质细胞耗尽时不会产生认知后遗症。因此，我们的研究结果表明，青春期是前额叶小胶质细胞作用于认知发展的敏感时期。
鞘氨醇-1-磷酸信号调节穆勒胶质细胞成为
1 美国俄亥俄州立大学医学院神经科学系，俄亥俄州哥伦布 43210，美国 2 美国俄亥俄州立大学神经科学研究生课程，俄亥俄州哥伦布 43210，美国 3 美国俄亥俄州立大学校园化学仪器中心，质谱和蛋白质组学设施，俄亥俄州哥伦布 43210，美国 *通讯作者：Andy J. Fischer，美国俄亥俄州立大学医学院神经科学系，3020 Graves Hall, 333 W. 10 th Ave，哥伦布，俄亥俄州 43210-1239，美国。电话：(614) 292-3524；传真：(614) 688-8742；电子邮件：Andrew.Fischer@osumc.edu 缩写标题：视网膜 Müller 胶质细胞中的 S1P 信号传导 页数：67 图表数量：10 表格数量：2 补充图表数量：5 补充表格数量：2 作者贡献：OT 设计并执行实验、收集数据、绘制图表并撰写稿件。ND 和 HE-H 执行实验并收集数据。CG 执行实验、收集数据并撰写稿件。AJF 设计实验、分析数据、绘制图表并撰写稿件。 致谢：我们感谢 Timothy Hla 博士就 S1P 受体的不同激动剂和拮抗剂提出的建议。我们还要感谢俄亥俄州立大学校园化学仪器中心的质谱和蛋白质组学核心所提供的服务。 资金：这项工作得到了 R01 EY032141-03（AJF）的支持。
基底神经节对感知决策中隐性和显性价值信号的学习有不同的贡献
对信心的元认知评估提供了决策准确性的估计，可以在没有明确反馈的情况下指导学习。我们使用同时进行的 EEG-fMRI，直接比较人类如何从这种隐性反馈和显性反馈中学习。参与者执行了一项运动方向辨别任务，其中刺激难度增加以保持表现，并混合了显性反馈和无反馈试验。我们使用 EEG 解码分离了决策后信心的单次试验估计值，并发现这些神经特征在反馈时与可分离的显性反馈特征一起重新出现。我们沿着纹状体的背腹梯度识别了这些隐性反馈与显性反馈的特征，这一发现是通过 EEG-fMRI 融合才实现的。这两个信号似乎整合成外部苍白球中的聚合表征，可以通过丘脑和岛叶皮质广播更新以改善皮质决策处理，而不管反馈来源如何。
单细胞分辨率在黑色素瘤中细胞行为的遗传和表观遗传调节•主管：Elena Torlai Triglia博士•Pusiththip f
癌症是由于遗传和表观遗传学改变的积累而发展的，这些改变最终决定了患者中观察到的疾病表现。了解每种DNA改变如何破坏细胞行为，最终影响疾病发展的能力将支持更有效的，定制的疗法的设计。皮肤皮肤黑色素瘤是鉴定疾病表型分子原因的肿瘤类型。每个患者由于阳光引起的损害而引起的复杂的突变曲线，这使得通过比较患者的样本来辨别单个突变的影响很复杂：它们在许多方面有所不同，并非全部驱动疾病。除了突变之外，表观遗传改变是黑色素瘤发育的特征。黑色素瘤在DNA甲基化和可及性中表现出严重的破坏，并且影响染色质结构的突变在患者中很常见。尽管如此，尚不清楚染色质状态因遗传改变而导致染色质状态以及它们在塑造细胞行为中的作用。学生将结合实验和计算方法，以阐明黑色素瘤中DNA序列/结构与分子表型之间的连接。尤其是该项目将利用黑色素瘤的新型人细胞模型（Hodis*，Torlai Triglia* et al。，10.1126/science.abi8175）和单细胞基因组工具来研究DNA序列和结构中的变化如何影响黑色素瘤中的黑色素瘤表型在黑色素瘤中影响遗传和表观群体的细胞行为，并驱动遗传元素。项目的细节将根据学生的利益量身定制，并将在面试中进行讨论。该学生将成为伦敦Blizard Institute的Torlai Triglia Lab（https://ettlab.science）的一部分。关键词：癌症发展；基因型到表型；染色质；表观遗传学；黑色素瘤；单细胞技术研究环境Torlai Triglia Lab是伦敦皇后玛丽大学的生物学和行为科学学院（SBBS）中新建立的小组。我们的研究目标是通过实验和计算工具的结合结合疾病发育期间在疾病发育过程中将DNA改变与分子和细胞表型联系起来，以鉴定可行的个性化疗法靶标。