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BTX-9341，CDK4和CDK6的双功能降解器，用于多形胶质母细胞瘤
•Prodegy平台用于开发一系列少数（CRBN）介导的CDK4/6双功能降解器，包括开发候选BTX-9341。•通过cas9-grna复合物的核反射产生基因敲除细胞系。•通过用BTX-9341处理的细胞的蛋白质裂解物的免疫印迹分析了靶降解6小时或所示。•经过24小时的治疗后或通过指示的免疫印迹，通过细胞西部分析了磷酸化的RB。•在碘化丙啶染色后通过流式细胞仪治疗24小时后，进行了细胞周期分析。•通过10天菌落形成测定后，通过CellTiter-Glo 2.0分析（Promega）测量细胞增殖。•媒介物，CDK4/6抑制剂和BTX-9341在BALB/C裸鼠异种皮下或颅内模型中口服。
胶质母细胞瘤的个性化治疗：现状和未来展望
摘要：胶质母细胞瘤 (GBM) 是中枢神经系统中最具侵袭性的神经胶质肿瘤。尽管进行了大量的科学研究，但确诊为 GBM 并接受当前标准治疗的患者的平均生存期仅为 15 个月。患者最初由神经外科医生治疗，目的是最大限度地安全切除肿瘤。在手术过程中获取组织样本对于 GBM 的诊断是必不可少的。导航系统和术中监测等技术改进大大提高了安全切除大体肿瘤的可能性。通常在手术后六周内，开始同时进行放疗和替莫唑胺化疗。然而，目前的放疗方案是基于人群水平的研究，也可以改进。在放射治疗计划中实施人工智能可用于个性化治疗计划。此外，肿瘤的详细遗传和分子标记可以提供针对患者的免疫化学疗法。在本文中，我们回顾了当前的护理标准和个性化这些治疗的可能性。此外，我们还讨论了新的个性化治疗方案，并取得了令人鼓舞的结果。由于胶质母细胞瘤固有的异质性，应用针对患者的治疗可以显著延长这些患者的生存期。
胶质母细胞瘤概述：当前药物和新治疗趋势
IL-6 通过募集和刺激髓系来源的肿瘤抑制细胞和中性粒细胞来抑制免疫监视，从而导致肿瘤存活。IL-6 专门存在于胶质母细胞瘤 (GBM) 中，因为 IL-6 对脑肿瘤细胞的刺激会促进神经胶质生成中的三种主要信号转导通路。这些通路之一是 p42/p44 MAPK。该通路在约三分之一的癌症中失调，对应激信号的检测和处理有很大影响 [78] 。另一条通路是 PI3K/AKT 通路，它与血管生成增强、侵袭增加、转移促进和上皮-间质转化 (EMT) 激活有关 [79] 。最后一条通路是 JAK/STAT3，它是一种抑制免疫系统细胞识别肿瘤、促进肿瘤细胞周期和抑制肿瘤凋亡的信号通路 [80] 。
晚期胶质母细胞瘤治疗转化研究专家意见
摘要 恶性胶质瘤因其浸润性生长模式、进展迅速和预后不良而成为最难诊断和治疗的疾病之一。由于血脑屏障的存在，许多抗肿瘤药物对胶质瘤的治疗效果并不理想。替莫唑胺（TMZ）是一种能够穿过血脑屏障的DNA烷化剂。TMZ作为目前治疗恶性胶质瘤的唯一一线化疗药物，被广泛用于提供生存益处；然而，一些患者天生对TMZ不敏感。此外，患者在TMZ治疗期间可能会产生获得性耐药，这限制了抗肿瘤疗效。为了阐明TMZ耐药的机制，许多研究提供了多层次的解决方案，例如提高TMZ在肿瘤内的有效浓度和开发新型小分子药物。本文就替莫唑胺耐药的深层机制进行综述，旨在为制定恶性胶质瘤个体化治疗策略、加速新型靶向药物的研发与转化提供可能。关键词 恶性胶质瘤；胶质母细胞瘤；替莫唑胺；化学耐药；小分子药物
用于治疗胶质母细胞瘤的铂基纳米制剂：铂类药物的复兴？
1 巴塞罗那自治大学生物技术与生物医学研究所、生物化学与分子生物学系，08193 Cerdanyola del Vallès，西班牙； paula.alfonso@icn2.cat（PA-T.）； julia.lorenzo@uab.es （JL）; anapaula.candiota@uab.cat （APC）; carles.arus@uab.es （CA）2 加泰罗尼亚纳米科学与纳米技术研究所（ICN2）、CSIC 和 BIST、Campus UAB、Bellaterra、08193 巴塞罗那，西班牙； dani.ruiz@icn2.cat 3 巴塞罗那自治大学生物化学和分子生物学系，08193 Cerdanyola del Vall è s，西班牙 4 生物组学、生物工程、生物材料和纳米医学网络研究中心 (CIBER-BER)，西班牙 5 巴塞罗那自治大学 (UAB) 化学系，UAB 校区，08193 Cerdanyola del Vall è s，西班牙 * 通讯地址：fernando.novio@icn2.cat；电话：+34-935814699
tau蛋白作为癌症的治疗靶点？专注于胶质母细胞瘤
摘要：尽管经过广泛研究了几十年，但微管相关的蛋白质Tau尚未揭示其秘密。长期以来，tau以其促进微管组装的能力而闻名。TAU的一个鲜为人知的特征是它与癌症相关蛋白激酶结合的能力，这表明TAU在调节与肿瘤发生相关的微管非依赖性细胞途径中的可能作用。有意为癌症找到新的治疗靶标，似乎必须检查Tau与这些激酶及其后果的相互作用。本综述旨在收集支持Tau与癌症之间关系的文献数据，特别着重于胶质母细胞瘤肿瘤，其中Tau的病理学意义在很大程度上没有探索。，我们将从机械的角度将这一主题视为tau在致癌过程中的关键作用。然后，我们将讨论TAU参与胶质母细胞瘤中关键途径失调的参与。最后，我们将概述靶向tau蛋白治疗胶质母细胞瘤的有希望的策略。
EGFR 机制概述及其对胶质母细胞瘤靶向治疗的影响
1 “Bagdasar-Arseni”临床急诊医院神经外科，Soseaua Berceni 12, 041915 布加勒斯特，罗马尼亚； mara.silvia@icloud.com (SMBR)； kamel.amyra@yahoo.com（AK）； dr_vghciubotaru@yahoo.com (GVC); ligia.tataranu@umfcd.ro (LGT) 2 神经肌肉康复科，“Bagdasar-Arseni”临床急诊医院，Soseaua Berceni 12, 041915 布加勒斯特，罗马尼亚； gelu.onose@umfcd.ro 3 克拉约瓦医药大学药学院制药技术系，Str。佩特鲁·拉雷斯 (Petru Rares) 2-4, 710204 克拉约瓦, 罗马尼亚; ani.sevastre@umfcv.ro 4 克拉约瓦医药大学医学院生理学系，Str. Petru Rares nr. 2–4，710204 克拉约瓦，罗马尼亚；veronicasfredel@yahoo.com (VS)；suzdanoiu@gmail.com (SD) 5 克拉约瓦医药大学医学院生物化学系，Str. Petru Rares nr. 2–4，710204 克拉约瓦，罗马尼亚 6 卡罗尔达维拉医药大学医学院神经外科系，020022 布加勒斯特，罗马尼亚 * 通讯地址：anica.dricu@umfcv.ro
Ko143 通过停用 P- 逆转胶质母细胞瘤中的 MDR ...
摘要。背景/目的：P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的过度表达与胶质母细胞瘤 (GBM) 的多药耐药性有关。尽管之前研究的药物外排泵广谱抑制剂由于体内毒性而未能在临床研究中取得进展，但仍需要研究临床上可行的靶向抑制剂。本研究评估了 Ko143（一种无毒的 fumitremorgin C 类似物）对替莫唑胺 (TMZ) 在耐药胶质母细胞瘤干细胞中的疗效的影响。材料和方法：我们使用 ATP-Glo 测定法确定细胞活力，并使用流式细胞术进行细胞周期分析。通过 RT-qPCR 分析比较基因表达。结果：当与 Ko143 联合使用时，TMZ IC 50 在耐药表型中降低了 41.07%（p<0.01）。此外，TMZ 耐药表型 (GBM146) 的 P-gp 表达比 TMZ 敏感表型 (GBM9) 高 44 倍 (p<0.01)，而 BCRP 表达则低 0.6 倍。Ko143 增强了 TMZ 的疗效，并且可能比之前表明的更有效地抑制 P 糖蛋白。结论：进一步开发用于联合化疗的无毒、靶向药物外排泵抑制剂可能会改善胶质母细胞瘤患者的预后。
MDM2/X抑制剂作为胶质母细胞瘤靶向疗法的放射性抑制剂
抑制MDM2/X-P53相互作用被认为是潜在的抗癌策略，包括治疗胶质母细胞瘤（GB）。 响应细胞应激源（例如DNA损伤），肿瘤抑制蛋白p53被激活，并通过通过DNA修复，细胞周期停滞和凋亡介导细胞损伤来做出反应。 因此，p53激活在细胞存活和癌症疗法的有效性中起着核心作用。 的改变和p53的活性减少发生在25-30％的原发性GB肿瘤中，但该数字在次级GB中急剧增加到60-70％。 因此，建议通过使用靶向分子将突变体p53转换回其野生型形式，或者使用MDM2和MDMX（也称为MDM4）抑制剂将重新激活的p53作为治疗策略。 mdm2降低通过泛素依赖性降解来调节p53活性，并在14％的GB病例中扩增或过表达。 因此，对MDM2的抑制为GB急需新的治疗干预提供了机会。 许多小分子MDM2抑制剂目前正在接受临床评估，无论是单一疗法还是与化学疗法和/或其他靶向药物结合使用。 此外，考虑到p53和MDM2在对辐射诱导的DNA损伤的下游信号反应中的主要作用，MDM2抑制剂与辐射的组合可能为GB治疗提供有价值的治疗性放射敏化方法。 本综述涵盖了MDM2/X在癌症中的作用，在GB中更特定地涵盖了MDM2抑制的潜在放射敏感效应的基本原理。抑制MDM2/X-P53相互作用被认为是潜在的抗癌策略，包括治疗胶质母细胞瘤（GB）。响应细胞应激源（例如DNA损伤），肿瘤抑制蛋白p53被激活，并通过通过DNA修复，细胞周期停滞和凋亡介导细胞损伤来做出反应。因此，p53激活在细胞存活和癌症疗法的有效性中起着核心作用。的改变和p53的活性减少发生在25-30％的原发性GB肿瘤中，但该数字在次级GB中急剧增加到60-70％。因此，建议通过使用靶向分子将突变体p53转换回其野生型形式，或者使用MDM2和MDMX（也称为MDM4）抑制剂将重新激活的p53作为治疗策略。mdm2降低通过泛素依赖性降解来调节p53活性，并在14％的GB病例中扩增或过表达。因此，对MDM2的抑制为GB急需新的治疗干预提供了机会。许多小分子MDM2抑制剂目前正在接受临床评估，无论是单一疗法还是与化学疗法和/或其他靶向药物结合使用。此外，考虑到p53和MDM2在对辐射诱导的DNA损伤的下游信号反应中的主要作用，MDM2抑制剂与辐射的组合可能为GB治疗提供有价值的治疗性放射敏化方法。本综述涵盖了MDM2/X在癌症中的作用，在GB中更特定地涵盖了MDM2抑制的潜在放射敏感效应的基本原理。最后，给出了MDM2/X抑制和p53激活GB的当前状态。
趋化因子信号通路的进步作为胶质母细胞瘤的治疗靶标
摘要：胶质母细胞瘤（GBM）的中位患者生存期为15个月，仍然是死去的恶性肿瘤之一。尽管付出了巨大的努力，但由于各种耐药机制，治疗方案无法延长GBM患者的总生存率。趋化因子信号作为肿瘤微环境的一部分，在神经胶质作用，增殖，新生血管形成，转移和肿瘤进展中起关键作用。In this review, we aimed to investigate novel therapeutic approaches tar- geting various chemokine axes, including CXCR2/CXCL2/IL-8, CXCR3/CXCL4/CXCL9/CXCL10, CXCR4/CXCR7/CXCL12, CXCR6/CXCL16, CCR2/CCL2, CCR5/CCL5 and GBM的临床前和临床研究中的CX3CR1/CX3CL1。，我们将靶向疗法作为单疗法，与护理标准相结合，抗血管生成治疗以及免疫疗法。我们发现临床前和临床研究中有许多拮抗剂，抗体，细胞和疫苗的治疗方法。此外，有针对性的疗法与其他已建立的治疗应用结合使用了最高的效率。新颖的趋化因子靶向therapies主要在临床前模型中进行了检查。但是，临床应用是吉祥的。因此，广泛研究最近开发的临床前方法至关重要。应在临床研究中研究有希望的临床前应用，以创建新的治疗方案并克服对GBM治疗的耐药性。