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内og抑制剂TRC105，有或没有贝伐单抗的bevacizumab-fractractory胶质母细胞瘤（endot）：多中心II期试验
摘要背景胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的原发性脑肿瘤，在化学放疗后复发和贝伐单抗的治疗选择有限。trc105（颈动物示例），一种嵌合抗雌雄同体（CD105）抗体，抑制了临时性模型中VEGF抑制剂贝伐单抗的血管生成和增强活性。这项研究试图评估TRC105的安全性，小链球菌和效率的bevacizumab-fractractory GBM。我们进行了预注册（NCT01564914），多中心，开放标签II期临床试验（Endot）。我们在辐射，替莫唑胺和Bev- acizumab疗法后，在具有GBM和X线摄影进展的成年人中给药10 mg/kg TRC105单药治疗（第一个队列）。主要结果是中位数时间（TTP），在第一个队列入学后，对中值总生存期（MOS）进行了修订。次要结果是客观响应率，安全性和耐受性以及无进展生存期（PFS）。结果6患者参与TRC105单一疗法队列。接受单药治疗的5例可评估患者的TTP和PFS中位数为1.4个月，在疗法后血浆VEGF-A水平升高。缺乏响应导致协议修正案，第二个队列与MOS的主要终点的bevacizumab + Trc105添加。16例患者被纳入贝伐单抗 + TRC105队列。15例可评估患者的MOS为5.7（95％CI：4.2 - 9.8）月。所有22名患者在基线时均患有可测量的疾病。接受贝伐单抗 + TRC105的14名可评估患者的PFS中位数为1.8个月（95％CI 1.2 - 2.1）。研究药物在两个队列中均耐受耐受性。血清TRC105在25 ug/mL的靶浓度上都可以测量。组合给药并未增强两种药物的已知毒性，未观察到脑出血。结论单代理TRC105缺乏贝伐单抗 - 反对性GBM的活性，可能是继发于上调的VEGF-A表达。Bevacizumab + TRC105队列中有意义的MOS需要进一步的试验，以研究组合疗法的效率。
单细胞分析和斑马鱼头像揭示了LGALS1作为胶质母细胞瘤的免疫调节靶标的
胶质母细胞瘤（GBM）仍然是最恶性的原发性脑肿瘤，中位生存期很少超过2年。肿瘤性质和免疫抑制微环境是导致当前治疗方法反应率较差的关键因素。GBM相关的巨噬细胞（GAM）经常表现出可促进肿瘤进展的免疫抑制特征。但是，他们与GBM肿瘤细胞的动态相互作用仍然很熟悉。在这里，我们使用了患者衍生的GBM干细胞培养物，并结合了GAM-GBM共培养的单细胞RNA测序，并在正局主题斑马鱼异种移植模型中对GAM-GBM相互作用的实时监测进行实时监测，以洞悉细胞，分子和空间异质性。我们的分析表明，GBM诱导的GAM极地和吸引和激活GAM的能力（与患者生存相关的特征），GBM患者的定位异质性。差异基因表达分析，原始肿瘤样品的免疫组织化学以及斑马鱼中的敲除实验随后将LGALS 1鉴定为免疫抑制的主要调节剂。总的来说，我们的工作高光可以在临床上研究GAM-GBM相互作用
同时存在糖尿病会影响胶质母细胞瘤中葡萄糖代谢的GLUT3编程
摘要。- 目的：糖尿病（DM）介导的葡萄糖代谢受损，通过诱导高血糖和高胰岛素血症，胶质母细胞瘤（GB）风险。葡萄糖转移3（GLUT3）的整体膜转运蛋白促进葡萄糖转运至GB肿瘤细胞。我们旨在探索同时被诊断为DM的患者的GB肿瘤中GLUT3的调节。患者和方法：从93名GB患者中收集了福尔马林固定石蜡包裹（FFPE）肿瘤样品，并进行了回顾性分析。目前总共有15例患者被诊断为DM（GB-DM）。 通过分析其与Ki67，p53表达，MALAT1表达和周围血液血红蛋白A1C（HBA1C）水平的相关性，可以评估GLUT3在肿瘤攻击性中的作用。 T98G细胞用雌激素和Met- formin处理以调节GLUT3。 通过实时qPCR分析了GLUT3，SOX2和MALAT1的RNA升级。 通过Cobas C502分析仪测量T98G细胞的乳酸水平。 进行了刮擦伤口测定，以投资T98G细胞的迁移速率。 结果：GB-DM肿瘤中GLUT3的表达低于仅GB肿瘤。 在GB-dM中，肿瘤glut3和pe糖糖糖糖糖胶质蛋白（HBA1C）的表达与p53和ki67负相关。 降低的GLUT3缩短了GB-DM患者的无病生存期限。 empagli- flozin降低了glut3，而二甲双胍诱导的glut3在T98G细胞中。目前总共有15例患者被诊断为DM（GB-DM）。通过分析其与Ki67，p53表达，MALAT1表达和周围血液血红蛋白A1C（HBA1C）水平的相关性，可以评估GLUT3在肿瘤攻击性中的作用。T98G细胞用雌激素和Met- formin处理以调节GLUT3。 通过实时qPCR分析了GLUT3，SOX2和MALAT1的RNA升级。 通过Cobas C502分析仪测量T98G细胞的乳酸水平。 进行了刮擦伤口测定，以投资T98G细胞的迁移速率。 结果：GB-DM肿瘤中GLUT3的表达低于仅GB肿瘤。 在GB-dM中，肿瘤glut3和pe糖糖糖糖糖胶质蛋白（HBA1C）的表达与p53和ki67负相关。 降低的GLUT3缩短了GB-DM患者的无病生存期限。 empagli- flozin降低了glut3，而二甲双胍诱导的glut3在T98G细胞中。T98G细胞用雌激素和Met- formin处理以调节GLUT3。通过实时qPCR分析了GLUT3，SOX2和MALAT1的RNA升级。通过Cobas C502分析仪测量T98G细胞的乳酸水平。进行了刮擦伤口测定，以投资T98G细胞的迁移速率。结果：GB-DM肿瘤中GLUT3的表达低于仅GB肿瘤。在GB-dM中，肿瘤glut3和pe糖糖糖糖糖胶质蛋白（HBA1C）的表达与p53和ki67负相关。降低的GLUT3缩短了GB-DM患者的无病生存期限。empagli- flozin降低了glut3，而二甲双胍诱导的glut3在T98G细胞中。empagliflozin-Medi-抑制3抑制SOX2和MALAT1表达，并影响了T98G细胞的迁移能力。结论：我们的发现表明，GB-DM患者肿瘤的GLUT3表达低可能会诱导三磷酸腺苷（ATP）的产生。
基因调节网络揭示了肺腺癌的性别差异
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。是根据作者/筹款人提供的预印本（未经同行评审证明）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2023年9月8日发布的此版本中在版权所有者中显示预印本。 https://doi.org/10.1101/2022.10.07.511321 doi：Biorxiv Preprint
通过靶向编辑 DNA 甲基化来下调 MGMT 表达可增强胶质母细胞瘤对替莫唑胺的敏感性
胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见、侵袭性最强的原发性肿瘤，预后较差。目前的金标准治疗方法是手术切除，然后结合放疗和化疗。主要化疗药物替莫唑胺 (TMZ) 的疗效取决于 O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (MGMT) 的 DNA 甲基化状态，该酶已被确定为胶质母细胞瘤患者的预后生物标志物。临床研究表明，MGMT 启动子高甲基化的胶质母细胞瘤患者对 TMZ 治疗的反应更好，总体生存率显著提高。因此，在本研究中，我们使用 CRISPRoff 基因组编辑工具介导 MGMT 启动子区域内的靶向 DNA 甲基化。携带与甲基转移酶 (Dnmt3A/3L) 结构域融合的 CRISPR 失活 Cas9 (dCas9) 的系统通过靶向 DNA 甲基化下调 TMZ 耐药人类胶质母细胞瘤细胞系中的 MGMT 表达。 MGMT 表达水平的降低逆转了 TMZ 耐药性胶质母细胞瘤细胞系中的 TMZ 耐药性，导致 TMZ 诱导的剂量依赖性细胞死亡率。总之，我们证明了靶向 RNA 引导的 MGMT 启动子甲基化是一种有希望克服化学耐药性和改善 TMZ 在胶质母细胞瘤中的细胞毒性作用的工具。
使用多重聚合酶链反应系统快速鉴定细菌，用于急性腹部感染
基于摘要的树突状细胞（DC）的免疫疗法已应用于胶质母细胞瘤（GBM）；但是，告知反应的生物标志物仍然对回应的理解仍然很差。我们在基于替莫唑胺的化学放疗后，研究了接受TFDC免疫疗法的患者，研究了替莫唑胺的化学疗法并确定预后因素的患者，研究了肿瘤融合的DC（TFDC）免疫疗法。纳入了28名GBM异氯酸盐脱氢酶（IDH）野生型（IDH-WT）的成年患者；给予127次TFDC疫苗注射（4.5±2.6次/患者）。GBM IDH-WT患者的5年生存率（24％）可观，验证了TFDC免疫疗法的临床活性，尤其是针对O 6-甲基鸟氨酸-DNA甲基转移酶（MGMT）非甲基化GBM（5年生存率：33％）。确定影响了用TFDC免疫疗法处理的GBM IDH -WT中总体生存（OS）的新因素，评估了临床参数，并进行了涉及转录组和外来分析的全面分子分析。MGMT启动子甲基化状态，肿瘤切除程度和疫苗参数（给药频率，直流和肿瘤细胞数以及融合比）与TFDC免疫疗法后的存活无关。老年以及术前和术后Karnofsky绩效状况与OS显着相关。肿瘤细胞中的HLA-A-A表达和缺乏CCDC88A，KRT4，TACC2和TONSL突变的缺乏与更好的预后相关。我们验证了TFDC免疫疗法对GBM IDH -WT的活性，包括化学抗性的MGMT启动子未甲基化病例。在GBM IDH -WT中预测TFDC免疫疗法功效的分子生物标志物的鉴定将促进3期试验中的设计和患者分层，以最大程度地提高治疗益处。
基于纳米药物的联合疗法可克服胶质母细胞瘤的替莫唑胺耐药性
摘要 胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性脑肿瘤，虽然目前的治疗策略包括手术、化疗和放疗等取得了临床效果并延长了患者的生存期，但对现有疗法的逐渐产生的耐药性导致了高复发率和治疗失败。耐药性产生的机制涉及多种因素，包括药物外排、DNA损伤修复、胶质瘤干细胞和缺氧肿瘤环境，这些因素通常相互关联、相互促进。随着许多潜在的治疗靶点被发现，调控多种耐药相关分子通路的联合治疗被认为是一种有吸引力的策略。近年来，纳米药物通过优化积累、渗透、内化和控制释放彻底改变了癌症治疗方法。通过修饰纳米药物上的配体并与血脑屏障（BBB）上的受体或转运蛋白相互作用，血脑屏障的穿透效率也得到显著提高。此外，联合治疗中不同的药物通常具有不同的药代动力学和生物分布，可通过药物输送系统进一步优化，以最大程度地提高联合治疗的治疗效果。本文讨论了目前基于纳米药物的胶质母细胞瘤联合治疗的成果。本综述旨在为未来胶质母细胞瘤治疗研究提供对耐药机制和基于纳米药物的联合疗法的更广泛理解。关键词 联合治疗；耐药性；胶质母细胞瘤；纳米技术；替莫唑胺
晚期胶质母细胞瘤治疗转化研究专家意见
摘要 恶性胶质瘤因其浸润性生长模式、进展迅速和预后不良而成为最难诊断和治疗的疾病之一。由于血脑屏障的存在，许多抗肿瘤药物对胶质瘤的治疗效果并不理想。替莫唑胺（TMZ）是一种能够穿过血脑屏障的DNA烷化剂。TMZ作为目前治疗恶性胶质瘤的唯一一线化疗药物，被广泛用于提供生存益处；然而，一些患者天生对TMZ不敏感。此外，患者在TMZ治疗期间可能会产生获得性耐药，这限制了抗肿瘤疗效。为了阐明TMZ耐药的机制，许多研究提供了多层次的解决方案，例如提高TMZ在肿瘤内的有效浓度和开发新型小分子药物。本文就替莫唑胺耐药的深层机制进行综述，旨在为制定恶性胶质瘤个体化治疗策略、加速新型靶向药物的研发与转化提供可能。关键词 恶性胶质瘤；胶质母细胞瘤；替莫唑胺；化学耐药；小分子药物
I阶段研究的抗皮肤生长因子受体抗体 - 药物结合物塞克拉塔胺塔里林：安全性，药代动力学和抗肿瘤活性在晚期胶质母细胞瘤
美国罗德岛州普罗维登斯的布朗大学的莱格雷塔癌症中心（B.A.C.）;美国罗德岛州普罗维登斯的寿命癌研究所（B.A.C.）;开始美国得克萨斯州圣安东尼奥市圣安东尼奥（K.P.P.）;美国北卡罗来纳州达勒姆大学杜克大学医学中心医学肿瘤学系（J.H.S.）;哥伦比亚大学Vagelos医师与外科医生学院神经学系神经肿瘤学系，赫伯特·欧文（Herbert Irving）综合癌症中心，纽约，美国纽约（A.B.L.）;美国纽约，纽约纽约 - 纽约（A.B.L.）;美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院医学系肿瘤学系（S.N.W.）;美国伊利诺伊州芝加哥西北大学Feinberg医学院（Y.K.C.）;美国伊利诺伊州芝加哥西北大学的罗伯特·H·卢里综合癌症中心（J.D.P.）;以色列Ramat Gan Sheba医疗中心肿瘤学系（E.S.S.）;加利福尼亚大学戴维斯大学综合癌症中心，美国加利福尼亚州萨克拉曼多（K.K.）;美国北卡罗来纳州达勒姆大学杜克大学的普雷斯顿·罗伯特·蒂施脑肿瘤中心（M.K.）;芝加哥大学医学，美国伊利诺伊州芝加哥（C.M.B.）;美国伊利诺伊州埃文斯顿北岸大学卫生系统神经病学系（R.M.）;美国伊利诺伊州北芝加哥Abbvie Inc.（K.H.，H.A.，P.A.，R.L.，J.J.，M.G.A.，E.B.R.，G.M.T.，G.M.T.，K.P.，M.R.N.A.）;美国加利福尼亚州南旧金山的Abbvie Inc.（R.R.R.）;医学肿瘤科，奥斯汀健康，澳大利亚海德堡，澳大利亚维多利亚州（H.K.G.）
胶质母细胞瘤的个性化治疗方法
胶质母细胞瘤似乎特别适合生物标志物驱动的个性化基因组医学。它是癌症基因组图谱计划中第一个接受全面基因组分析的癌症（23），基因和通路变异的特征迅速积累（24-26）。此外，胶质母细胞瘤表现出高度的肿瘤间和肿瘤内空间和时间基因组异质性（27-29），预测靶向联合疗法可能比不加选择的单一药物具有更高的疗效。例如，在胶质母细胞瘤细胞的混合亚克隆中，互斥的 EGFR 和 PDGFRA 致癌基因扩增（30）需要同时抑制两者才能在体外抑制通路（31）。此外，基因组异质性的动态性质似乎会加剧复发和耐药性；治疗会由于新的突变事件和耐药亚克隆的选择而推动克隆进化（32）。纵向生物标志物监测可能有助于个性化治疗的动态调整（图 1C），目前重点关注非侵入性方法（33, 34）。