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通过将克隆生存数据与多级分子数据整合到胶质母细胞瘤细胞系中治疗耐药性的体外分析
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抗 VEGF 疗法可改善小鼠同基因胶质母细胞瘤模型中的 EGFR-vIII-CAR-T 细胞递送和疗效
摘要 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗方法，但在患有胶质母细胞瘤 (GBM) 或其他实体瘤的患者中显示出有限的疗效。这可能主要是由于免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 损害了 CAR-T 细胞的输送和抗肿瘤活性。我们之前表明，阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 信号传导可以使小鼠和人类肿瘤（包括 GBM、乳腺癌、肝癌和直肠癌）中的肿瘤血管正常化。此外，我们证明血管正常化可以改善 CD8+ T 细胞的输送和小鼠乳腺癌模型中免疫治疗的疗效。事实上，美国 FDA（食品和药物管理局）在过去 3 年中已经批准了七种不同的抗 VEGF 药物和免疫检查点阻滞剂组合，用于治疗肝癌、肾癌、肺癌和子宫内膜癌。在这里，我们测试了以下假设：抗 VEGF 疗法可以改善 CAR-T 细胞在携带原位 GBM 肿瘤的免疫活性小鼠中的输送和疗效。我们设计了两种同源小鼠 GBM 细胞系 (CT2A 和 GSC005) 以表达 EGFRvIII（人类 GBM 中最常见的新抗原之一），并设计了 CAR T 细胞以识别 EGFRvIII。我们发现，与单独使用 EGFRvIII-CAR-T 细胞疗法相比，使用抗小鼠 VEGF 抗体 (B20) 治疗可改善 CAR-T 细胞在整个 GBM TME 中的浸润和分布，延缓肿瘤生长，并延长 GBM 携带小鼠的生存期。我们的研究结果为临床评估抗 VEGF 药物与 CAR T 细胞对 GBM 患者的疗效提供了令人信服的数据和理论依据。
适体结合物在治疗胶质母细胞瘤方面取得的最新成功
胶质母细胞瘤是成人脑癌中最具致命性和侵袭性的癌症，具有很强的转移能力，不同肿瘤类型之间存在分子差异。这些差异以及其他因素导致当前疗法的成功率低，常常导致肿瘤复发。当前疗法具有高度侵袭性和毒性，导致死亡率高，患者存活率低，从而表明开发新型靶向疗法治疗胶质母细胞瘤的重要性。化疗和药物输送机制面临的主要障碍是无法穿过血脑屏障，然而，适体已显示出克服这一障碍的希望，可以有效地将药物有效载荷输送到癌细胞。适体是单链寡核苷酸序列，与其他靶向疗法相比，作为药物输送载体具有许多理想的特性，包括对靶标的高结合特异性和灵敏度、最小的批次差异、缺乏免疫原性和易于修改。虽然很少有研究人员成功生成能够在穿过血脑屏障后引发胶质母细胞瘤治疗反应的适体结合物，但根据初步研究结果，许多适体结合物都显示出了良好的前景。此类结合物包括向适体添加化疗药物、功能化纳米颗粒复合物或小干扰 RNA 嵌合体。本文将重点介绍适体为何是靶向治疗的理想候选物、化疗和药物递送机制面临的困难，以及过去 6 年来各种适体结合物的总体更新，这些适体结合物有望穿过血脑屏障治疗胶质母细胞瘤。
基于AI的术中胶质母细胞瘤高光谱
胶质母细胞瘤手术切除是神经外科医生的问题任务。肿瘤完全切除可提高患者的愈合机会和预后，而过度切除可能导致神经缺陷。然而，外科医生的视力几乎无法追溯肿瘤的范围和边界。的确，大多数手术过程都会导致小计切除术。组织病理学测试可能会完全消除肿瘤，尽管由于组织检查所需的时间是不可行的。几项研究报告了具有独特的分子特征和特性的肿瘤细胞。高光谱成像（HSI）是一种新兴的，非接触，非离子化，无标签和微创光学成像技术，能够在分子水平上提取有关观察到的组织的信息。在这里，我们利用了广泛的数据增强，转移学习，U-NET ++和DEEPLAB-V3+体系结构，以执行术中胶质母细胞瘤性超光谱图像的自动端到端分割，以符合竞争性处理时间和涉及金额标准过程的竞争性处理时间和细分结果。基于旋转框架提供的地面真理，我们大大改善了HSIS的处理时间，从而实现了针对手术开放式颅骨手术期间实时加工的胶质母细胞瘤的端到端分段，从而改善了金标准ML Pipeline。我们测量了有关MATLAB 2020a提供的标准CUDA环境的竞争推论时间。此外，我们在定性和定量上评估了分割结果。最快的平行版本最快的螺旋叶素得以阐述数据库中最突出的图像，而我们的方法论则在0.29±0.17 s中执行分割推断，因此对处理对处理的21秒构成了实时符合性的约束。
血脑屏障 - 渗透单一cRISPR-CAS9纳米胶囊，可有效且安全的胶质母细胞瘤基因疗法
我们设计了一种独特的纳米胶囊，用于有效的单个CRISPR-CAS9胶囊，无创脑递送和肿瘤细胞靶向，这表明了胶质母细胞瘤基因治疗的有效且安全的策略。我们的CRISPR-CAS9纳米胶囊可以通过将单个Cas9/sgrna络合物封装在谷胱甘肽敏感的聚合物壳中，从而融合了双效性配体，从而有助于BBB渗透，肿瘤细胞靶向，以及Cas9/sgrna选择性释放。我们封装的纳米胶囊证明了有希望的胶质母细胞瘤组织靶向，导致脑肿瘤（高达38.1％）的高PLK1基因编辑效率，而高风险组织中的靶向基因编辑可忽略不计（小于0.5％）。用纳米胶囊治疗中位生存时间（在非功能性SGRNA处理的小鼠中为68天对24天）。我们的新的CRISPR-CAS9输送系统解决了各种挑战，以证明基因编辑Cas9核糖核蛋白的安全和肿瘤特异性递送，以改善胶质母细胞瘤治疗，这可能在其他脑部疾病中有可能有用。
DNA 损伤修复激酶 DNA-PK 和 cGAS 协同作用，在胶质母细胞瘤中诱发癌症相关炎症
细胞浆 DNA 在被环鸟苷酸环化酶 (cGAMP) 检测到后会促进炎症反应。有研究表明，cGAS 下调是肿瘤细胞利用的一种免疫逃逸策略。在这里，我们使用了 cGAS 水平无法检测到的胶质母细胞瘤细胞来解决其他 DNA 检测途径是否可以促进促炎信号传导。我们表明 DNA-PK DNA 修复复合物 (i) 驱动不依赖于 cGAS 的 IRF 3 介导的 I 型干扰素反应，以及 (ii) 它的催化活性是 cGAS 依赖的 cGAMP 产生和最佳下游信号传导所必需的。我们进一步表明，DNA-PK 和 cGAS 之间的协同作用有利于趋化因子的表达，这些趋化因子可在胶质母细胞瘤模型中促进肿瘤微环境中的巨噬细胞募集，这一过程会损害早期肿瘤发生，但与胶质母细胞瘤患者的不良预后有关。因此，我们的研究支持 cGAS 依赖性信号是在肿瘤发生过程中获得的，并且应协同分析 cGAS 和 DNA-PK 活性以预测旨在增强肿瘤免疫原性的策略的影响。
分子靶向疗法：胶质母细胞瘤的新途径...
摘要。胶质母细胞瘤，也称为胶质母细胞瘤多形成（GBM），是IV级星形胶质细胞瘤，其特征是快速成长和最具侵略性的脑肿瘤。在成年人中，它是最普遍的恶性脑肿瘤类型。尽管诊断工具和治疗疗法都取得了进步，但在过去三十年中，GBM仍然与较差的生存率相关。患者的基因组特征是导致该肿瘤发展的关键因素之一，除了先前的辐射暴露和其他环境因素。研究人员已经确定了影响核心途径的基因组和随后的分子变化，这些核心途径会触发该肿瘤的恶性表型。靶向本质上改变的分子和路径方式被视为GBM治疗中的新途径。目前的评论阐明了与GBM发育有关的信号通路和本质上改变的分子。它讨论了阻碍成功GBM治疗的主要挑战，例如血脑屏障和肿瘤微环境（TME），GBM和TME的可塑性和异质性以及胶质母细胞瘤干细胞。目前的综述还介绍了临床试验中GBM分子靶向疗法的当前进步。对分子参与者的深刻而全面的理解为创新，有针对性和个性化的GBM治疗方式打开了大门。
针对胶质母细胞瘤的靶向α疗法
根据2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤的分类，胶质母细胞瘤（GB）是一种原发性脑肿瘤，并且预后最差。由于其内部特性，分子异质性以及仅部分保留的血脑屏障功能，中位总生存时间短（9-15个月），无论全面治疗包括手术，放射疗法和化学疗法。正在研究几种新颖的治疗策略。不幸的是，它们都没有取得成功的结果。 90％的患者在6个月内复发了该疾病。该药物的局部给药可能是一种有前途的方法，可以最大程度地减少副作用，这是由于在主要部位的边缘2 cm中复发了95％的胶质母细胞瘤。已经评估了几种配体受体系统，例如靶向TenaScin，细胞外基质蛋白或放射性标记的生长抑素类似物，因为它在约80％的神经胶质瘤中与SSTR-2受体系统过表达。此外，这项研究表明，NK-1受体在GB中过表达，这表明P（SP）可以用作配体。各种放射性同位素，beta-（131 I，90 y或177
术后多形性胶质母细胞瘤分割及不确定性估计
术后多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 的分割对于肿瘤治疗场 (TTFields) 治疗规划和其他临床应用至关重要。最近开发的用于术前 GBM 分割的方法在术后 GBM MRI 扫描中表现不佳。在本文中，我们提出了一种用于术后患者 GBM 分割的方法。我们的方法在目标函数中结合了一组分割网络和 Kullback-Leibler 散度一致性得分，以估计预测标签不确定性并应对噪声标签和观察者间差异。此外，我们的方法整合了手术类型并计算非肿瘤组织轮廓以自动分割肿瘤。我们在接受 TTFields 治疗的 340 次增强 T1 MRI 扫描数据集上训练和验证了我们的方法（270 次扫描用于训练，70 次扫描用于测试）。为了进行验证，我们开发了一个使用不确定性图和分割结果的工具。我们的工具可以对组织进行可视化和快速编辑，以根据用户偏好改善结果。三位医生在 12 次不同的 MRI 扫描中审查并评分了我们的分割和编辑工具。验证集平均 (SD) Dice 分数分别为整个肿瘤、切除、坏死核心和增强组织的 0.81 (0.11)、0.71 (0.24)、0.64 (0.25) 和 0.68 (0.19)。医生将 72% 的分割 GBM 评为可用于治疗计划或更好。另外 22% 可以在合理的时间内手动编辑以获得临床上可接受的结果。根据这些结果，提出的 GBM 分割方法可以集成到 TTFields 治疗计划软件中，以缩短计划过程。总而言之，我们通过手术类型、解剖信息和不确定性可视化扩展了最先进的术前 GBM 分割方法，以促进 TTFields 治疗计划中术后 GBM 的临床可行分割。
特别关注胶质母细胞瘤癌症治疗（评论）
摘要。尽管标准化疗、放疗和手术近年来有所改进，但癌症仍然是发病率和死亡率的主要原因之一。这强调了制定成功治疗策略的一些困难，但也凸显了传统方法的缺点。为了加强对癌症患者的标准治疗，生物驱动疗法正朝着更具体、更有效的临床选择方向发展。在本综述中，讨论了癌症治疗的传统和新方法，特别关注多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 疗法。GBM 是传统治疗最具挑战性的癌症之一，患者的存活率仍然很低。在本综述中，重点讨论了所采用的化疗和放疗，以及开发新的靶向和免疫疗法，这些疗法已在 GBM 患者的临床试验中评估或尚未进行临床评估。它旨在评估治疗在抑制 GBM 方面的效率、障碍和挑战。还简要讨论了一些有前途的癌症靶向药物和基因治疗的递送方法。该领域的不断进步强调了结合不同治疗策略对提高患者生存率和生活质量的重要性。