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单个i.v.的体内基础编辑注射载体治疗血红蛋白病
患有β-丘脑贫血或镰状细胞疾病的个体以及具有30％胎儿血红蛋白（HBF）的胎儿血红蛋白（HPFH）的遗传性持久性似乎无症状。在这里，我们使用了非整合HDAD5/35 ++矢量，该矢量表达了腺嘌呤基础编辑器（ABE8E）的高效，准确的版本（在体内安装A –113 A> g HPFH突变中，在健康CD46/β-yac小鼠中含有人β-糖的γ-蛋白启动子中的γ-蛋白启动子中的γ-蛋白启动子。我们的体内造血干细胞（HSC）编辑/选择策略仅涉及S.C.和i.v.注射，不需要骨髓和HSC移植。在CD46/β-YAC小鼠中的体内HSC碱基编辑中导致> 60％–113 A> g转化率，β-蛋白的30％γ-球蛋白在70％的红细胞中表达。 重要的是，未检测到在圆形序列或计算机中预测的位点的脱靶编辑。 此外，RNA-Seq没有发现体内编辑小鼠的转录组的临界变化。 在体外，在β-thal症和镰状细胞疾病患者的HSC中，基本编辑器载体介导的有效效率–113 A> g转化和γ-珠蛋白表达的重新激活，并随后对等肌酸细胞的表型校正。 由于我们的体内基础编辑策略在技术上是安全且技术简单的，因此它具有流行血红蛋白病的发展中国家的临床应用。导致> 60％–113 A> g转化率，β-蛋白的30％γ-球蛋白在70％的红细胞中表达。重要的是，未检测到在圆形序列或计算机中预测的位点的脱靶编辑。此外，RNA-Seq没有发现体内编辑小鼠的转录组的临界变化。在体外，在β-thal症和镰状细胞疾病患者的HSC中，基本编辑器载体介导的有效效率–113 A> g转化和γ-珠蛋白表达的重新激活，并随后对等肌酸细胞的表型校正。由于我们的体内基础编辑策略在技术上是安全且技术简单的，因此它具有流行血红蛋白病的发展中国家的临床应用。
通过单次静脉注射载体进行体内碱基编辑以治疗血红蛋白病
简介 自体造血干细胞 (HSC) 基因疗法治疗血红蛋白病已显示出良好的临床疗效 (1–4)。然而，目前的方案包括分离患者 HSC、使用整合载体进行体外基因改造以及在骨髓毒性 BM 调理后重新输注改造后的 HSC，这些方案在技术上很复杂且成本高昂。我们正试图开发一种体内 HSC 基因治疗方法，这种方法不需要骨髓消融和整合载体，而且在技术上更容易。在这种方法中，我们使用衣壳修饰的辅助依赖性 HDAd5/35++ 载体 (1, 2)。这些载体靶向 CD46，这是一种在原始 HSC 上表达的受体 (2, 3)。在通过常规用于 HSC 动员/收获的药剂将 HSC 从 BM 动员后，将 HDAd5/35++ 载体静脉注射。动员的 HSC 在周围时被转导。大部分 HSC 返回 BM。动员造血干细胞对于体内转导至关重要，因为在骨髓中，造血干细胞被细胞外基质蛋白包围（4），基因转移载体无法接触（2）。为了扩增体内转导的造血干细胞，我们目前使用一种基于突变 O 6 -甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（mgmt P140K）基因的体内选择机制，该基因可产生对 O 6 -BG/BCNU 的抗性
血红蛋白A1C I.政策描述II。相关...
CMS Centers For Medicare and Medicaid Services CV Coefficient of variation CVA Cerebrovascular accident CVD Cardiovascular disease DCCT Diabetes Control and Complications Trial FA Fructosamine FDA Food and Drug Administration FPG Fasting plasma glucose GA Glycated albumin GDM Gestational diabetes mellitus HbA1c Hemoglobin A1C/Glycated血红蛋白HDL高密度脂蛋白HIV/有助于人类免疫缺陷病毒，获得免疫缺陷综合征HPLC HPLC高效液相色谱液色谱法IFCC国际临床化学联合临床化学IFG损害葡萄糖葡萄糖IgT葡萄糖IgT葡萄糖耐受性IGTHINE疾病ISPAIG ISPAIG ISPAD KIDNEIDE ISPAD KIDERATE ISPADERCER ISPADECTORCER ISPADECTORCER ISPECTIGER： Improving Global Outcomes Diabetes Working Group LDTs Laboratory developed tests MACE Major adverse cardiovascular events MODY Maturity-onset diabetes of the young NACB National Academy of Clinical Biochemistry NGSP National Glycohemoglobin Standardization Program NICE National Institute for Health and Care Excellence OGTT Oral glucose tolerance test OR Odds ratio POC Point of care ROC- AUC Receiver operative特征，曲线下的区域SES社会经济地位SMBG血糖T1D 1型糖尿病的自我监控TIA瞬时缺血性攻击USPSTF美国预防服务工作组谁世界卫生组织
定向域间运动使 IsdH 金黄色葡萄球菌受体能够从人体血红蛋白中快速提取血红素
致病性金黄色葡萄球菌利用 IsdH 表面受体主动从人类血红蛋白 (Hb) 中获取铁。血红素提取由受体内的三域单元介导，该单元包含其第二 (N2) 和第三 (N3) NEAT 域，由螺旋连接域连接。提取发生在动态复合体中，其中受体与每个珠蛋白链结合；N2 域与 Hb 紧密结合，而受体内大量的域间运动使其 N3 域能够暂时扭曲珠蛋白的血红素口袋。使用分子模拟结合马尔可夫模型，以及停流实验来定量测量血红素转移动力学，我们表明受体内的定向域间运动在提取过程中起着关键作用。N3 域运动的方向性和血红素提取的速率由连接 N2 和连接域的短而灵活的域间系绳内的氨基酸控制。在野生型受体中，源自系链的定向运动使 N3 域能够填充能够扭曲 Hb 口袋的配置，而含有改变的系链的突变受体不太能够采用这些构象并通过间接过程缓慢捕获血红素，其中 Hb 首先将血红素释放到溶剂中。因此，我们的结果表明 IsdH 受体内的域间运动在其能力中起着关键作用
定向域间运动使 IsdH 金黄色葡萄球菌受体能够从人体血红蛋白中快速提取血红素
致病性金黄色葡萄球菌利用 IsdH 表面受体主动从人类血红蛋白 (Hb) 中获取铁。血红素提取由受体内的三域单元介导，该单元包含其第二 (N2) 和第三 (N3) NEAT 域，由螺旋连接域连接。提取发生在动态复合体中，其中受体与每个珠蛋白链结合；N2 域与 Hb 紧密结合，而受体内大量的域间运动使其 N3 域能够暂时扭曲珠蛋白的血红素口袋。使用分子模拟结合马尔可夫模型，以及停流实验定量测量血红素转移动力学，我们表明受体内的定向域间运动在提取过程中起着关键作用。N3 域运动的方向性和血红素提取的速率由连接 N2 和连接域的短而灵活的域间系绳内的氨基酸控制。在野生型受体中，源自系链的定向运动使 N3 域能够填充能够扭曲 Hb 口袋的配置，而含有改变的系链的突变受体不太能够采用这些构象异构体并通过间接过程缓慢捕获血红素，其中 Hb 首先将血红素释放到溶剂中。因此，我们的结果表明 IsdH 受体内的域间运动在其能力中起着关键作用
β-...
摘要：最近已经大量的注意力致力于涉及血红蛋白（HB）转换的机制，因为以前已经确定，诱导胎儿血红蛋白（HBF）产量的显着量可以降低诸如β-硫代细胞和小心病（Sicklassemia Cellassemia andsassemia andsassemia andsassemia cillassemia and Sicklassemia and Sicklassemia and Sicklesase Cellsassemia and Sicksle Cellsassemia and Sicklesia cyd）的临床病程的显着量。尽管已经实现了使用慢病毒和基因组编辑策略的HBF诱导，但它们会出现局限性。同时，由于对γ-蛋白调节的更好理解，因此已经实现了药理剂用于HBF诱导和鉴定新型HBF诱导策略的进展。在这篇综述中，除了对其他针对其他小说且潜在的治疗性HBF诱导剂的研究外，我们还将提供HBF当前HBF的所有药理诱导剂的更新。
应用碱基编辑治疗β-血红蛋白病
本报告包含《1995 年私人证券诉讼改革法》所定义的前瞻性陈述。此类前瞻性陈述包括以下方面的陈述：临床前研究和研发计划的启动、时间安排、进展和结果，包括我们产品线的推进，包括 BEAM-101 和 BEAM-102 的推进；以及我们技术的治疗应用和潜力，包括我们通过碱基编辑为患者开发终身、治愈性、精准基因药物的潜力，所有这些都受已知和未知的重要风险、不确定性和其他因素的影响，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就、市场趋势或行业结果与此类前瞻性陈述所表达或暗示的结果存在重大差异。因此，本文中包含的任何非历史事实陈述都可能是前瞻性陈述，应按此类陈述进行评估。在不限制前述条款的情况下，“预期”、“预计”、“建议”、“计划”、“愿景”、“相信”、“打算”、“项目”、“预测”、“估计”、“目标”、“预测”、“潜在”、“应该”、“可以”、“会”、“可能”、“或许”、“将”及其否定词和类似词语和表达旨在识别前瞻性陈述。每项前瞻性陈述都受重大风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能导致实际结果与该陈述中表达或暗示的结果存在重大差异，包括但不限于与以下方面相关的风险和不确定性：我们开发、获得监管部门批准和商业化我们候选产品的能力，这可能需要比计划更长的时间或花费更多；我们筹集额外资金的能力，但可能无法获得；我们为产品候选物获得、维持和执行专利和其他知识产权保护的能力；COVID-19 疫情的潜在影响；我们候选产品的临床前测试以及临床前研究和临床试验的初步或中期数据可能无法预测正在进行或后续临床试验的结果或成功；我们临床试验的启动和招募可能比预期的要长；我们的候选产品可能会遇到制造或供应中断或失败；与竞争产品相关的风险；以及“风险因素摘要”和“风险因素”标题下以及我们截至 2020 年 12 月 31 日的年度报告 10-K 表、截至 2021 年 3 月 31 日的季度报告 10-Q 表、截至 2021 年 6 月 30 日的季度报告 10-Q 表、截至 2021 年 9 月 30 日的季度报告以及随后向美国证券交易委员会（“SEC”）提交的任何文件中确定的其他风险和不确定性，这些文件可在美国证券交易委员会网站 www.sec.gov 上查阅。更多信息将通过我们的年度和季度报告以及我们不时向美国证券交易委员会提交的其他文件提供。这些前瞻性陈述仅代表截至本陈述之日的观点。可能导致我们的实际结果不同的因素或事件可能不时出现，我们不可能预测所有因素或事件。除非适用法律另有规定，否则我们不承担更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来发展还是其他原因。
CD34+ ...
我们的HB G-Makassar直接编辑策略显示了电穿孔后CD34 +细胞的单个碱基的高编辑效率，这是通过红细胞分化持续的。我们证明，在较高的编辑效率下，可以通过将HBS球蛋白水平降低到<15％，并且降低了暴露于低氧条件的细胞的体外疾病，可以实现高双重编辑。通过对纯化的重组Makassar蛋白的全面评估，我们能够证明正常的生化和生物物理特性，与Makassar Globin一致，与正常的血红蛋白功能兼容。我们进一步证明了麦卡萨球蛋白不会在体外聚合，并且共表达的麦卡萨尔球蛋白和镰状球蛋白具有类似于镰状性状细胞的特性。最后，我们脱离了某种低频，非同义旁观者的编辑，该编辑由目标基础编辑产生。再加上自体干细胞移植，将病因镰状细胞突变直接编辑为天然发生的，无症状的HB G-makassar是SCD患者的有希望的新治疗范式。
治疗血红蛋白病的珠蛋白基因表达的最新方法
整个生命过程中的组织氧合取决于血红蛋白 (Hb) 的活性，血红蛋白是一种血红素蛋白，它结合肺部的氧气并确保氧气输送到全身。Hb 由四个单体组成，由八个不同的基因编码，这些基因的表达在发育过程中受到严格调控，导致每个发育阶段形成不同的血红蛋白四聚体。改变血红蛋白结构或其受调控表达的突变会导致一大群疾病，通常称为血红蛋白病，是全球最常见的遗传缺陷之一。过去几十年来，前所未有的努力部分揭示了控制整个发育过程中珠蛋白基因表达的复杂机制。此外，全基因组关联研究揭示了能够改善严重血红蛋白病临床表现的保护性遗传特征。这些知识推动了对创新治疗方法的探索，旨在修改受影响细胞的基因组或表观基因组，以恢复血红蛋白功能或模仿保护性特征的影响。这里我们描述了控制发育过程中不同珠蛋白基因表达转换的关键步骤，并强调了为治疗目的改变珠蛋白调控的最新努力。
人类造血干细胞中β-珠蛋白基因校正的发展是镰状细胞病的潜在耐用治疗
镰状细胞疾病（SCD）是最常见的严重单基因疾病，每年在全球范围内有300,000个出生。SCD是一种常染色体隐性疾病，是由-珠蛋白基因的第六个点突变（HBB）引起的。ex vivo -Globin基因校正在自体患者衍生的造血干细胞和祖细胞（HSPC）中可能有可能为SCD提供治疗性治疗。我们以前开发了一种CRISPR-CAS9基因靶向策略，该策略使用具有化学改良的指南RNA预处理的高保真性CAS9诱导重组腺相关病毒血清型6（RAAV6） - 介导的HBB基因校正HSPCS中的SCD引起的突变。在这里，我们证明了来自健康和SCD患者供体（GCHBB-SCD）的Plerixafor-Mobilized CD34 +细胞中HBB基因校正的临床前可行性和毒理学。我们在临床规模的GCHBB-SCD制造中最多可实现60％的HBB等位基因校正。移植到免疫缺陷型NSG小鼠中后，通过多核植入实现20％的基因校正。长期安全性，肿瘤性和毒理学研究表明，没有来自植入的GCHBB-SCD药物的造血，遗传毒性或肿瘤性异常的证据。一起，这些临床前数据支持该基因校正策略的安全性，功效和再现性，以启动SCD患者的1/2期临床试验。