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5月22日，星期三
p57。Madeline Halpin Taire激酶抑制作用下调急性髓样白血病（AML）俄亥俄州立大学p58中的规范Wnt/β-catenin信号传导。Melanie L. Goetz p300/cbp抑制急性突变急性髓细胞性白血病Thomas Jefferson University P59的治疗潜力。Angela Youn建模在Runx1家族血小板障碍中与骨髓恶性肿瘤（RUNX1-FPDMM）佩雷尔曼医学院，宾夕法尼亚大学P60 Perelman医学院。TAO ZHEN增强Runx1的DNA结合是CBFβ-SMMHC国家人类基因组研究和国家健康研究所p61的白血病发生的关键步骤。wu wu患者衍生的cebpa突变的急性髓样白血病的异种移植模型提名治疗脆弱性纪念斯隆·肯特林癌症中心p62。莎拉·泰勒（Sarah Taylor）双重CEBPA突变改变染色质的可及性和统计活动俄勒冈州健康与科学大学p63。Yu-hsuan chang setDB1抑制干扰素反应和NK细胞介导的免疫监视，特别是在边境科学单核细胞AML研究生院P64中。Nirmalya Saha SetDB1介导的基因调节有助于密歇根州白血病大学p65蛋氨酸的需求。sagarajit mohanty转录控制AML纪念Sloan-Kettering癌症中心P66中的髓样分化轨迹。sipra熊猫阐明了CBFB-MYH11在维持INV（16）内布拉斯加州大学医学中心P67中的作用。Franchesca Fonseca-lanza Enl Yeats表观遗传读取器领域将MLL-ENL与t中的白血病干细胞频率联系起来（11; 19）密歇根州白血病
建模骨髓微环境的复杂性以促进造血研究
造血发生在骨髓（BM）中，在被称为干细胞壁ne的专门微环境中发生，其中造血干细胞（HSC）驻留，并通过固有的外壳机制进行静态，自我更新和分化。BM至少包含两个区别的HSC支持性壁ni：一种内膜成骨细胞细胞的生态位，支持静止和自我更新，以及一个更血管/更血管/周围的舒张壁球，可促进增殖和差异。两者都与支持间充质基质细胞相关联。在更缺氧的成骨细胞生态位中，HSC特定地与内骨表面的成骨细胞相互作用，该成骨细胞分泌了几个重要的HSC静止和维持调节因素。体内成像表明，位于正弦内皮细胞附近的HSC和祖细胞更加增殖。在这里，HSC通过特异性细胞粘附分子与内皮细胞相互作用。内皮细胞还分泌几个对HSC稳态和增殖重要的因素。此外，HSC和间质基质细胞嵌入在细胞外基质（ECM）中，这是一个重要的蛋白质网络，例如胶原蛋白，弹性蛋白，层粘连蛋白，蛋白蛋白，蛋白酶，蛋白酶，玻璃纤维蛋白和纤维蛋白。ECM提供了机械特性，例如刚度和质量对细胞行为调节很重要。ECM蛋白还能够结合，隔离，显示和分布BM的生长因子，从而直接影响干细胞命运和造血的调节。由Elsevier Inc.出版在创建BM的三维模型时，BM的这些重要物理和化学特征需要仔细考虑。©2024国际实验血液学学会。这是CC下的开放访问文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）
药物名称：地诺单抗
• XGEVA® 和 WYOST® 被视为临床等效药物 • XGEVA® 和 WYOST® 不能与 PROLIA® 或 JUBBONTI® 互换，因为它们的配方在浓度、剂量和适应症上有所不同 • 使用地舒单抗可能会发生低钙血症；在开始治疗前应纠正现有的低钙血症 2 • 在使用地舒单抗治疗期间，建议的最低钙和维生素 D 摄入量为每天 500 毫克钙和 400 单位维生素 D（高钙血症患者除外）9,10 • 如果患者接受过侵入性牙科手术、口腔卫生不良或患有其他牙周疾病，他们可能有患颌骨坏死 (ONJ) 的风险；建议在开始使用地舒单抗治疗前进行牙科检查和必要的预防性牙科治疗 2 特殊人群：不建议孕妇或儿科患者使用地舒单抗，骨骼成熟的青少年除外。地诺单抗可能会损害生长板开放的儿童的骨骼生长，并可能抑制牙齿的萌出。11 致癌性：汇总安全性分析显示，1% 的患者报告出现继发性恶性肿瘤。2 致突变性：未发现信息。地诺单抗由氨基酸组成，因此不太可能与 DNA 或其他染色体物质发生反应。2 生育力：动物研究表明，地诺单抗对雌性生育力或雄性生殖器官没有影响。2 妊娠：动物研究表明，地诺单抗暴露导致胎儿流产、死产和产后死亡率增加，以及骨骼异常、骨吸收受损、骨强度降低、骨折、造血功能降低、牙齿排列不齐、牙齿发育不良、外周淋巴结缺失和婴儿生长迟缓。建议育龄女性在接受地舒单抗治疗期间以及最后一次服药后至少 5 个月内采取避孕措施。9,10 不建议母乳喂养，因为地舒单抗可能会分泌到乳汁中。动物研究表明，怀孕期间母体接触地舒单抗会导致乳腺成熟度改变，从而导致产后泌乳受损。2
一种新型遗传病、幼年型粒单核细胞白血病和骨髓增生性肿瘤中的 SH2B3 变异
造血是人类生命周期中不断发展的高度动态过程。胎儿期和围产期是特殊的生理变化和进化时期。在这些发育阶段，体质性遗传条件可能导致维持和分化干细胞和祖细胞的有效调节剂失衡，从而导致新生儿和幼儿出现特定的血液学表型。一个突出的例子是唐氏综合征，其 21 三体性介导的胎儿造血紊乱。大约 10% 的唐氏综合征新生儿出现暂时性异常骨髓造血，其特征是外周血原始细胞增多和转录因子 GATA1 的特异性体细胞突变。1 虽然 10% 至 20% 的病例在出生后 4 年内转变为全面性白血病，但大多数病例无需治疗即可痊愈。另一种常见的发育障碍是努南综合征，该综合征由 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的种系致病变异引起，可在出生后头几个月表现为暂时性骨髓增生性疾病 (MPD)。大多数努南综合征患者携带 PTPN11 种系突变。2 尽管唐氏综合征中暂时性异常髓系生成的突变情况至少已得到部分阐明，但努南综合征相关 MPD 的机制仍然很大程度上不清楚。Perez-Garcia 等人 3 和 Blombery 等人 4 报道了另一种暂时性 MPD，发生在 SH2B3 基因双等位基因种系突变的患者出生后不久。 SH2B3 编码淋巴细胞衔接子 LNK（也称为 SH2B3），是 SH2B 衔接子蛋白家族的成员，该家族还包括 APS（SH2B2）和 SH2B（SH2B1）（图 1）。SH2B 蛋白具有共同的结构，即 N 端二聚化结构域、中央 pleckstrin 同源性 (PH) 结构域和 C 端 Src 同源性
分子医学研究所的Grigoryan Lab（干细胞利基和老化研究小组），ULM University邀请了高度积极进取和资格
分子医学研究所的Grigoryan Lab（干细胞利基和老化研究小组）邀请了高度动机和合格的学生在ERC-2024-STG资助项目1101165141中申请2个开放式博士职位 - 管理HSC。ULM大学是一所年轻的研究大学，拥有10.000多名医学和STEM学科的学生，被评为德国前20名大学之一。分子医学研究所是衰老和干细胞研究领域领先专家的所在地。干细胞生态裂和老化研究小组组成了一个年轻，明亮和雄心勃勃的团队，并正在寻求有才华和积极进取的候选人：在人类造血干细胞，骨髓微环境和衰老领域的博士职位。项目描述该项目旨在了解老化的骨髓微环境（BME）对人类造血干细胞（HSC）功能的影响。造血系统的老化与免疫反应受损，贫血和髓样恶性肿瘤的频率增加有关。因此，了解随着年龄的增长而导致造血系统造成损害的因素非常重要。造血系统由HSC维持。HSC居住的BME是HSC功能的主要调节剂，老化的BME可能有助于HSC的功能下降。因此，使用人类BME的高级衰老模型，该项目旨在研究人类BME的年龄相关变化及其对人HSC功能的后果。Ani Grigoryan博士，（电子邮件：ani-1.grigoryan@uni-ulm.de）申请截止日期：17.11.2024Ani Grigoryan博士，（电子邮件：ani-1.grigoryan@uni-ulm.de）申请截止日期：17.11.2024该项目的最终目标将是确定改善老年BME HSC功能的新型可能性，从而减弱老年人的造血受损。雇用类型：临时职位（4年），TV-L（例如13）65％的合同开始工作：15.01.2025或通过协议联系：Jun。
HLA I 类基因敲除可将同种异体原代 NK 细胞转化为适合“现成”免疫疗法的效应细胞
到目前为止，使用嵌合抗原受体 (CAR) 的细胞免疫疗法几乎只使用自体外周血来源的 T 细胞作为免疫效应细胞。然而，对于患有恶性肿瘤和造血功能紊乱且接受过大量预先治疗的患者，收集足够数量的 T 细胞通常具有挑战性。此外，这种 CAR 产品始终针对单个患者。相反，由于这些先天免疫细胞缺乏同种反应，因此可以在非 HLA 匹配环境中进行 NK 细胞输注。尽管如此，输注的 NK 细胞仍会被患者的免疫系统识别和排斥，从而限制了它们在体内的寿命并破坏了多次输注的可能性。在这里，我们设计了基因组编辑和先进的慢病毒转导方案，使原代人类 NK 细胞对受体 CD8 + T 细胞的同种异体反应不敏感/有抵抗力。通过 CRISPR/Cas9 靶向 B2M 基因敲除 HLA I 类分子的表面表达后，我们还共表达了单链 HLA-E 分子，从而通过“缺失自我”诱导的裂解防止 NK 细胞与 B2M 敲除 (KO) 细胞自相残杀。重要的是，这些基因工程 NK 细胞在表型和对不同 AML 细胞系的天然细胞毒性方面与未改造的 NK 细胞在功能上没有区别。在共培养试验中，B2M-KO NK 细胞既不会诱导同种异体 T 细胞的免疫反应，也不会重新激活使用相应 NK 细胞供体的辐照 PBMNC 扩增/引发的同种异体 T 细胞。我们的研究证明了在原代同种异体 NK 细胞中进行基因组编辑的可行性，可以减少不匹配的 T 细胞对其的识别和杀伤，并且是使用非 HLA 匹配的原代人类 NK 细胞作为现成的“现成的”免疫效应物用于人类癌症的各种免疫治疗适应症的重要先决条件。
由BMP信号传导在乳腺癌骨转移中激活的独特巨噬细胞表型
引言乳腺癌（BC）占美国妇女诊断的近三分之一（1）。患有远处疾病的转移性BC（MBC）患者的临床前景明显降低，相对存活率仅为29％（1）。最常见的MBC部位是骨骼，在70％的MBC患者中发现骨转移（2）。当前，骨转移酶不是单叶的活检，并且收集的组织不会被广泛介绍。骨骼中MBC患者的治疗选择有限，而骨骼中的患者均无法治愈。 因此，有未满足的需要鉴定MBC骨折特有的标记物，这些标志物可以发展为靶向疗法以帮助延长患者的生存。 骨骼充满了调节骨骼重塑和造血的各种髓样细胞，这导致了MBC的独特利基市场（3）。 与原发性BC肿瘤相比，MBC的肿瘤微环境（TME）的免疫细胞监测较低，但免疫抑制巨噬细胞较高（4）。 免疫检查点阻滞疗法仅使数量有限的MBC患者受益；因此，研究MBC骨TME的其他驱动因素可以帮助鉴定重编程免疫细胞为抗肿瘤的治疗靶标。 TME中的巨噬细胞可以表现出异质和多功能状态，并且功能重编程巨噬细胞的方法是抗肿瘤的，是治疗性发育的目标（5）。 髓样细胞中受过训练的免疫力是癌症疗法的潜在靶向框架（6）。骨骼中MBC患者的治疗选择有限，而骨骼中的患者均无法治愈。因此，有未满足的需要鉴定MBC骨折特有的标记物，这些标志物可以发展为靶向疗法以帮助延长患者的生存。骨骼充满了调节骨骼重塑和造血的各种髓样细胞，这导致了MBC的独特利基市场（3）。与原发性BC肿瘤相比，MBC的肿瘤微环境（TME）的免疫细胞监测较低，但免疫抑制巨噬细胞较高（4）。免疫检查点阻滞疗法仅使数量有限的MBC患者受益；因此，研究MBC骨TME的其他驱动因素可以帮助鉴定重编程免疫细胞为抗肿瘤的治疗靶标。巨噬细胞可以表现出异质和多功能状态，并且功能重编程巨噬细胞的方法是抗肿瘤的，是治疗性发育的目标（5）。髓样细胞中受过训练的免疫力是癌症疗法的潜在靶向框架（6）。TME中的髓样细胞在多种小鼠模型中受过训练的免疫刺激，将经过重编程为抗肿瘤（7、8）。受过训练的免疫编程发生在骨髓的髓样祖细胞中，表明受过训练的免疫力可能在MBC骨骼病变中起着独特的作用（9）。骨微环境独有的是骨形态发生蛋白（BMP），它们是分化和控制骨矿化的调节剂以及造血干细胞稳态（10，11）。BMP信号传导在癌症中表现出上下文依赖性的作用，充当肿瘤启动子或肿瘤抑制因子（12）。
骨病与治疗
骨质疏松症(OP)是老年常见的退行性疾病，以骨量减少、骨组织结构破坏为特征。骨骼在人体中具有支撑机体、调节代谢、造血等重要作用，在整个机体的生命活动中起着至关重要的作用[1]。因此，骨代谢失衡可能导致OP，进而增加骨折的风险。根据国际骨质疏松基金会的数据，全球每年有超过890万人因OP而骨折，因此对OP疾病的研究至关重要。目前，研究人员正在探索OP的发病机制，寻找更有效的预防和治疗靶点。OP的治疗前景广阔，寻找增加骨形成和维持骨强度的方法，探索治疗靶点在骨发育中的作用及其调控机制，有望成为改善OP疾病的潜在新药靶点。OP是影响老年人生活质量的主要因素之一。临床上，抗骨质疏松药物通常包括促进骨量恢复的骨吸收抑制剂，包括雌激素、降钙素和双膦酸盐 [2]。治疗骨质疏松症的新型药物之一是地诺单抗，这是一种抑制 RANKL 并阻止破骨细胞发育的人源化单克隆抗体。OPG 是一种天然存在的 RANKL 假受体，是一种用于预防和治疗骨质疏松症的基因药物；它与 RANKL 结合以抑制破骨细胞形成，减缓骨量流失并增加骨矿物质密度。OPG 可增加骨矿物质密度并防止小鼠在失重状态下骨骼分解。OPG 已被证明可在小鼠静止不动时防止骨溶解并保持骨骼形成。半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶 K (Ctsk) 抑制剂（如 Odanacatib (MK0822) 等）等具有骨骼保护作用。成骨细胞和破骨细胞都负责维持动态骨稳态和骨重建[3]。
引文 Zhang ZY, Li X, Zhou XX, Zhang Y, Gan XP, Xu XM 和 Wu H (2023) 妊娠期高甘油三酯血症、糖尿病与血清铁蛋白的关系
妊娠期缺铁对孕产妇和胎儿的不良影响仍然是一个全球性的健康问题，影响着 10 - 90% 的孕妇 ( 1 )，因为铁是一种有害的补充剂。根据世界卫生组织的建议，每日口服补铁（每日摄入 30-60 毫克元素铁）应成为常规产前护理的一部分，以避免不良的孕产妇和胎儿结局，包括宫内生长受限、早产以及新生儿和围产期死亡 ( 1 ) ( 2 )。然而，当孕妇摄入过量的铁时，很容易对新生儿和母亲造成潜在的伤害，因为新兴研究表明，生命早期造血期间接触高铁可能会诱发贫血，对发育产生重大影响，并可能降低促红细胞生成素敏感性，从而限制红细胞生成 ( 3 ) ( 4 ) ( 5 )。血清铁蛋白是一种主要的铁储存蛋白，是广泛使用的全身铁储存标记物，具有纳米大小的水合氧化铁核心和笼状蛋白质外壳，含有 20% 的铁。最近越来越多的研究发现，血清铁蛋白浓度较高也与妊娠期代谢紊乱有关，如妊娠期糖尿病 (GDM)、血清脂类异常、胰岛素抵抗 (IR)，胰岛素抵抗通过稳态模型评估-胰岛素抵抗 (HOMA-IR)、稳态模型评估-胰岛素分泌 (HOMA-IS) 和稳态模型评估-b 细胞功能 (HOMA-b) 等指标计算 (6)(7)(8)(9)。相反，还有其他相互矛盾的研究表明，补铁不会增加 GDM 的风险，但就妊娠结局而言对母亲和胎儿大有裨益 (10)(11)。考虑到研究的缺乏且结果相互矛盾，为了评估中国妊娠人群血清铁蛋白与代谢紊乱之间的关系，我们利用上海市第一人民医院孕妇的流行病学数据，探讨血清铁蛋白水平与妊娠期糖尿病、血脂异常、胰岛素抵抗等代谢紊乱患病率之间的关联。
造血干细胞同源基因编辑的进展与障碍
基因修饰或插入最初于 20 世纪 70 年代初提出作为治疗遗传性疾病的方法 [ 1 ]。造血干细胞 (HSC) 是基因治疗的首选目标，因为它们能够维持终生造血，从而能够持久缓解一系列疾病。目前，遗传性血液疾病的基因治疗方法主要包括从患有潜在遗传缺陷的个体中提取造血干细胞和祖细胞 (HSPC)，并在体外进行基因修饰后进行过继转移（图 1 a）。数十年来在临床上进行的同种异体 HSPC 移植为这种新方法的治疗转化提供了路线图。在自体移植基因修饰的 HSPC 时，可以避免同种异体反应性并发症并降低预处理方案的复杂性，与同种异体 HSPC 移植相比，它们具有显著优势。使用基于 γ 逆转录病毒载体的基因递送载体的临床试验最初于 20 世纪 90 年代获得批准，但仅检测到少量校正细胞，并且未观察到潜在缺陷的表型校正。重新关注优化体外转导条件和增加预处理方案以利于转导细胞的植入，导致在原发性免疫缺陷患者中首次获得明确的临床成功[2-4]。然而，随后报告称接受治疗的患者中载体介导的原癌基因插入激活导致恶性肿瘤[5-7]，这鼓励了主要基于 HIV-1 慢病毒亚家族逆转录病毒的替代载体设计的开发（图 1b）。慢病毒载体的独特成分促进其在非分裂的 HSPC 内的核易位，进一步增强这些细胞的转导。这些载体中 3′-LTR 启动子和增强子元件的消除也提供了一个关键的自失活 (SIN) 安全特性，以减轻对可能与内源性 HIV 颗粒重组或载体整合基因组位点附近原癌基因意外激活的担忧。然而，对于这些 SIN 载体，转基因表达的效率高度依赖于添加