机构名称：
¥ 2.0
基因修饰或插入最初于 20 世纪 70 年代初提出作为治疗遗传性疾病的方法 [ 1 ]。造血干细胞 (HSC) 是基因治疗的首选目标，因为它们能够维持终生造血，从而能够持久缓解一系列疾病。目前，遗传性血液疾病的基因治疗方法主要包括从患有潜在遗传缺陷的个体中提取造血干细胞和祖细胞 (HSPC)，并在体外进行基因修饰后进行过继转移（图 1 a）。数十年来在临床上进行的同种异体 HSPC 移植为这种新方法的治疗转化提供了路线图。在自体移植基因修饰的 HSPC 时，可以避免同种异体反应性并发症并降低预处理方案的复杂性，与同种异体 HSPC 移植相比，它们具有显著优势。使用基于 γ 逆转录病毒载体的基因递送载体的临床试验最初于 20 世纪 90 年代获得批准，但仅检测到少量校正细胞，并且未观察到潜在缺陷的表型校正。重新关注优化体外转导条件和增加预处理方案以利于转导细胞的植入，导致在原发性免疫缺陷患者中首次获得明确的临床成功[2-4]。然而，随后报告称接受治疗的患者中载体介导的原癌基因插入激活导致恶性肿瘤[5-7]，这鼓励了主要基于 HIV-1 慢病毒亚家族逆转录病毒的替代载体设计的开发（图 1b）。慢病毒载体的独特成分促进其在非分裂的 HSPC 内的核易位，进一步增强这些细胞的转导。这些载体中 3′-LTR 启动子和增强子元件的消除也提供了一个关键的自失活 (SIN) 安全特性，以减轻对可能与内源性 HIV 颗粒重组或载体整合基因组位点附近原癌基因意外激活的担忧。然而，对于这些 SIN 载体，转基因表达的效率高度依赖于添加
造血干细胞同源基因编辑的进展与障碍
主要关键词
相关文件推荐
