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面对有效药物的快速开发，瑞士慢性髓样白血病的同种异体造血细胞移植
结果：总体而言，239名患者接受了移植。其中包括第1季度的96个，Q2中的56个，Q3中的25个，第4季度为34和Q5中的28。患者特征随着时间的流逝而变化：最近的患者年龄较大，并且由于酪氨酸激酶的治疗，从诊断到移植的间隔更长。然而，早期相对于晚期疾病阶段中接受移植的患者的比例差异很小。移植技术也发生了变化。患者因年龄较高而少的频率较少，并且通常患有骨髓移植物。但是，所选的干细胞供体的类型没有区别。在单变量的分析中，五种
探索云南省亨丹山脉不同种群的迁移方向：基于基因组的分析
eothenomys miletus是一种居住在亨格山区（HDR）的地方性物种，并作为瘟疫和hantaviruses的主要宿主之一。虽然已经对大肠杆菌的生理特征进行了广泛的研究，但分子方面，尤其是Miletus的迁移方向，尚不清楚。在本研究中，我们利用基因组数据来研究四个人群的迁移方向：Ailaoshan（ALS），Jiangchuan（JC），Lijiang（LJ）和Deqin（DQ），它们分布在HDR内部到北部。我们的结果表明，ALS种群位于系统发育树的底部，混合物分析表明，ALS人群与JC和DQ种群更紧密相关。整合了分子遗传结构，米氏大肠杆菌的化石记录以及我们的研究结果，我们推断了米尔塔斯大肠杆菌的迁移方向可能是从南到北的，这表明DQ和JC种群可能起源于ALS的迁移。但是，LJ人群的迁移模式和起源需要进一步研究和讨论。此外，我们专注于识别不同人群中选择和局部适应的基因组信号。我们确定了与DQ：SIX1、64和SOX2中嗅觉位置相关的三个选择基因。我们假设这些基因可能与DQ人群对该地区微气候的适应有关。总而言之，本研究是第一个采用基因组学来探索Miletus的迁移方向，这对于未来对Eothenomys起源的研究至关重要。
同种型柠檬酸可治愈肺炎克雷伯菌的 NifV 表型
固氮酶催化 N2 还原为铵 (1)。固氮酶由两种蛋白质组成，即二氮酶 (组分 I，Mo-Fe 蛋白) 和二氮酶还原酶 (组分 II，Fe 蛋白) (1, 3)。二氮酶含有一个独特的辅基，即铁钼辅因子 (FeMo-co)，由 Fe、Mo 和 S (15) 组成。生化和遗传研究表明，至少有六种 nif (固氮) 基因产物参与了 FeMo-co 的生物合成。含有 nifB、nifN 或 nifE 突变的肺炎克雷伯菌菌株无法合成 FeMo-co (12, 15)。在含有低水平钼酸盐的培养基中，当固氮酶被解除抑制时，nifQ 突变的菌株不会合成 FeMo-co (8)。某些含有 nifH（编码二氮酶还原酶）突变的肺炎克雷伯菌和棕色固氮菌菌株无法积累 FeMo-co（2, 13）。从含有 nifV 突变的肺炎克雷伯菌菌株中分离出的二氮酶表现出改变的底物亲和力和抑制剂敏感性（10）。进一步的研究表明，NifV 突变体在 FeMo-co 合成方面存在缺陷（4）。最近，描述了一种体外合成 FeMo-co 的系统，该系统需要 ATP、钼酸盐、nifB、nifN 和 nifE 的基因产物（17）、二氮酶还原酶（未发表的数据）和同型柠檬酸（6）。肺炎克雷伯菌对同型柠檬酸的积累与功能性 nifV 基因的存在有关，该基因显然编码同型柠檬酸合酶（7）。在解除固氮酶抑制期间，发现高柠檬酸在肺炎克雷伯氏菌培养物培养基中积累 (6)。我们在此报告，向肺炎克雷伯氏菌 NifV 突变体培养基中添加高柠檬酸可治愈该表型。肺炎克雷伯氏菌 UN 是从菌株 M5al 中重新分离的野生型菌株，该菌株最初来自 PW Wilson 的收藏。菌株 UN1991 (nifV4945) 是一种稳定的 NifV 突变体，回复频率为 3 x 10-10（T. MacNeil，博士论文，威斯康星大学麦迪逊分校，1978 年），之前已有描述 (9)。肺炎克雷伯氏菌突变体中的生长和固氮酶解除抑制已被描述 (8)。从肺炎克雷伯菌 (6) 培养物的去阻遏培养基中分离出 (R)-2-羟基-1,2,4-丁烷三羧酸 (高柠檬酸)。将高柠檬酸添加到 UN1991 培养物中，最终浓度约为 83 mg * 升-' (0.4 mM)。用 DEAE-纤维素色谱法 (14) 从菌株 UN、UN1991 和 UN1991 中纯化二氮酶，这些菌株在高柠檬酸存在下已对固氮酶进行了去阻遏。已描述了乙炔和 N2 还原测定
正弦梗阻综合征后同种障碍移植：复杂的多系统挑战
在POD 16上启动除纤维肽，从而导致胆红素水平逐渐下降（POD 22从22.2 mg/dL到2.4 mg/dl），表明治疗反应。但是，血小板减少症和胃肠道出血需要剂量中断。支持性护理包括液体管理，白蛋白输注和利尿剂，但开发了肝素综合征，需要连续的肾脏替代疗法（CRRT）。在POD 27上，她出现了急性缺氧呼吸衰竭，需要高流量的鼻套管和后来的加压剂支持，以使血液动力学不稳定恶化。尽管加强了重症监护措施，包括广谱抗菌素和输血支持，但她的病情恶化，导致了渐进的多机器人失败并过渡到POD 34的舒适护理。
同种异性造血细胞移植后的克隆动力学
同种异体造血细胞移植（HCT）用供体1,2的患者代替了负责血液产生的干细胞。在这里，为了量化长期干细胞植入的动力学，我们测序了来自2,824个单细胞衍生的造血菌落的基因组，该菌落是十个供体 - recipient对的hla匹配sibling sibling sibling hct 3后9-31年进行的。与年轻的捐助者（移植期18-47年），有5,000-30,000个干细胞植入了，在采样时仍在为造成造血症。年龄较大的捐助者（50 - 66年）的估计低十倍。植入的细胞对髓样，B淋巴样和T淋巴样群体产生了多肾化贡献，尽管单个克隆经常对一种或其他成熟的细胞类型表现出偏见。接受者的克隆多样性低于匹配的捐助者，相当于大约10 - 15年的额外衰老，这是干细胞克隆的扩张大约25倍。与移植相关的种群瓶颈无法解释这些差异。取而代之的是，系统发育树认为HCT特异性选择的两种不同模式。在修剪选择中，供体富含克隆的克隆扩张的基础细胞分裂发生在供体中，在移植之前，即从优先动员，收集，生存的离体或初始归巢中获得的选择性优势。在生长选择中，植入后的受体骨髓中发生了克隆膨胀的基础细胞分裂，最明显的是具有多个驱动器突变的克隆。与捐助者的不受干扰的造血相比，从本地环境中拔起干细胞并将其移植到异物中会夸大选择性压力，使克隆多样性的丧失扭曲和加速。
小儿同种异体造血细胞移植后的补体激活和血管并发症
与治疗相关的毒性仍然是小儿造血干细胞移植（HSCT）的挑战。在这项前瞻性单中心研究中，我们研究了通过等离子体C3A和SC5B-9的补体系统和移植后的激活。我们还研究了急性不良事件和关键的血管并发症，并分析了它们与补体激活的可能关系。在42例患者中，39例（92.9％）在移植后的头100天中至少发生了一个不良事件（2-4级），而23例（54.8％）至少发生了一次严重（3级或4级）。我们确定了毛细血管泄漏综合征（CLS），静脉易裂/正弦障碍综合征（VOD/SOS）或血栓微型血管病（TMA）的4/42（9.5％）患者。50％的内皮病患者死于毒性。补体激活。hsct伴随着血液C3a的增加，移植周期C3A在30分钟和24小时峰值达到峰值。在移植后的头六个月中，十名患者在SC5B-9中至少显示高度50％，但这与临床不良事件没有明显相关。一名患有严重TMA的患者的SC5B-9在移植后1个月的峰值峰值显着增加，接近移植前水平的40倍。末端补体激活似乎仅与临床上显着的HSCT-TMA相关。
CD34+细胞剂量对T细胞的单倍性同种异体造血细胞移植后对临床结果的影响急性髓样
基于数据同化和机器学习的组合是一种新颖的方法。新的混合方法是为两个范围设计的：（i）模拟隐藏的，可能是混乱的，动态的，并且（ii）预测其未来状态。该方法在于应用数据同化步骤，在这里进行集合Kalman滤波器和神经网络。数据同化用于最佳地将替代模型与稀疏嘈杂数据相结合。输出分析在空间上完成，并用作神经网络设置的训练来更新替代模型。然后迭代重复两个步骤。数值实验是使用混乱的40变量Lorenz 96模型进行的，证明了所提出的杂种方法的收敛和实用技能。替代模型显示出短期的预测技能，最多两次Lyapunov时，检索正lyapunov指数以及功率密度频谱的更伟大的频率。该方法对关键设置参数的敏感性也会显示：预测技能会随着观察噪声的增加而平稳降低，但如果观察到少于模型域的一半，则突然下降。数据同化与机器学习之间的成功协同作用在这里通过低维系统证明，鼓励对具有更复杂动力的此类混合体进行进一步研究。
同种异体间充质基质细胞的可接受性 -
免疫调节，9个血管生成支持，10和抗纤维性效应，11这些细胞控制再生所需的组织修复的关键第一步骤。12这些效果解释了在许多病理生理学中使用MSC的普及，特别是在免疫调节环境中使用脂肪组织（ASC）的同种异体MSC。7，13迄今为止，据报道，使用MSC进行了300多次临床试验，该试验已在ClinicalTrials.gov中完成，其中只有大约20个在第三阶段中。MSC的临床使用似乎仍然是安全的，MSC治疗与急性毒性，死亡，感染，器官系统性衰竭或恶性肿瘤之间没有关联。14 - 16然而，如果MSC的血管内/内部注射似乎是安全的，并且对某些疾病的治疗疗法，则由于对目标部位不足的归宿，可能会限制17个治疗效用。18对于许多ARD组织缺陷，同种异体MSC的局部给药适合通过原位旁分泌因子递送来支持组织修复。18此外，组织工程研究强调了支持3D生物力学在MSC促进活动中的材料的重要性，并增强了MSC的保留和存活。18，19的确，据报道，在适当的生物材料载体中提供的MSC交付，例如血小板液压凝胶，据报道在多个级别上发挥作用，包括外科凝结，新生血管造成的纤维凝块维护，新生血管造成的，免疫调节，免疫调节和导致内在幼虫的招募。20 - 23这样的载体和ASC的关联是由欧洲药品局将其分类为合并的晚期治疗医学产品。
沃顿的果冻衍生的基质细胞及其在同种异体造血干细胞移植中的细胞疗法
fi g u r e 1 WJ-MSC支持造血并通过可溶性因子和细胞接触来调节免疫力。上部：WJ-MSC分泌生长因子，可能会增强造血细胞的更新或茎，它们可能会创建一个支持造血细胞稳态的纤连蛋白网络。因此，它们在HSCT后对较差的移植功能的治疗感兴趣。IL-6：介体6，SCF：干细胞因子，M-CSF：巨噬细胞刺激因子，G-CSF：粒细胞刺激因子，GM-CSF：GM-CSF：粒细胞巨噬细胞巨噬细胞菌落刺激因子，FLT3：FMS类似于类似酪氨酸的酪蛋白kinase kinase kinase 3;较低：WJ-MSC分泌细胞因子和其他分子，这些细胞因子降低活化的T细胞增殖或诱导Treg，并作用于其他免疫细胞。它们还产生了胞质IDO，这是一种将色氨酸在培养基中耗尽的酶，并将色氨酸转化为分泌的代谢产物（如kynurenine），可防止T细胞增殖。WJ-MSC还表达了几个与活化的T细胞相互作用的膜分子，以诱导疲劳或凋亡，或防止T细胞激活。可溶性和膜因子的表达根据环境中的炎症水平而变化。这些特性使WJ- MSC成为GVHD预防或治疗，用于移植排斥预防的良好候选者，以及一些不受控制的炎症（例如出血性膀胱炎）的疾病。PGE2，Prostaglandin E2; HGF，肝增长因子； il，白介素； TGFβ1，转化生长因子β1； HLA，人白细胞抗原； PDL（1/2），编程中性配体； VCAM，血管细胞粘附分子； ICAM，细胞间粘附分子
社论：同种异性造血干细胞移植的免疫学
同种异体造血干细胞移植（HSCT）仍然是几种高风险血液系统恶性肿瘤的唯一治疗方法（1）。免疫反应在同种异体HSCT中的作用既涉及通过移植物与美白细胞（GVL）效应消除该疾病的作用，也涉及移植程序的某些主要并发症的发展，例如移植抑制，Graft-graft-vs.-Host疾病（GVHD）和感染。最近，人们对癌症免疫学和免疫疗法领域的兴趣增加了，这在HSCT场中也受到了反映。许多研究集中在对HSCT免疫生物学的理解上，以减少不良影响并增强抗癌效率。创新的免疫治疗方法，例如双科抗体，检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞越来越多地与同种异体HSCT结合，以改善其治疗性发效性（2）。在本研究主题上发表的文章阐明了同种异体HSCT免疫生物学的一些关键方面及其在翻译实践中的影响。这些贡献范围从回顾性队列研究到典型的病例报告，这些病例报告提供了有关管理特殊且复杂的临床场景的见解。急性GVHD是同种异体HSCT的主要毒性之一。该领域的研究重点是验证可靠的生物标志物用于适应风险的治疗（3）。旨在避免广泛免疫抑制的新治疗策略正在研究中（4）。Sun等。 理想情况下，这样的早期GVHDSun等。理想情况下，这样的早期GVHD通过比较有或没有这种并发症的患者的外周血上的单细胞RNA测序数据，将单核细胞作为预防和治疗急性GVHD的潜在生物标志物的作用。单核细胞在移植后第21天（在GVHD发作之前）显示出明显的增加和激活，这与常规血液检查获得的临床队列结果一致。此外，这些单核细胞能够诱导T细胞的显着较高的增殖速率。