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引用本文：Carotenuto M，Sacco A，Forgione L，Normanno N.胆管癌的基因组改变：临床意义和与TH
改善胆管癌患者（CCA）的生存率长期以来已被证明具有挑战性，尽管如今对这种疾病的治疗正在进行中。生存结局的历史不变性和已知有效治疗该疾病的有效药物的数量有限增加了旨在识别遗传靶向命中率的研究数量，这些研究可以有效，这对新疗法有效。在这方面，从肿瘤组织或无细胞的DNA（CFDNA）开始的分子分析的可行性增加导致人们对CCA生物学的了解增加了。肝内CCA（ICCA）和肝外CCA（ECCA）表现出可行的基因组改变的不同且典型的模式，这为治疗干预提供了机会。本综述文章将总结有关ICCA和ECCA基因组改变的当前知识，提供有关使用肿瘤组织或CFDNA进行基因组分析的主要技术的信息，并在该疾病中与靶向药物进行简要讨论主要的临床试验。
469 项汇总安全性分析
摘要 ◥ 目的：福替巴替尼是一种共价结合的成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)1-4 抑制剂，已获批用于治疗具有 FGFR2 融合/其他重排的难治性晚期肝内胆管癌 (iCCA)。进行了综合分析以评估安全性并为不可切除/转移性肿瘤（包括 iCCA）患者管理福替巴替尼相关不良事件 (AE) 提供指导。患者和方法：汇总了三项全球 I 期或 II 期福替巴替尼研究 (NCT02052778；JapicCTI-142552) 的数据。根据 NCI CTCAE v4.03 对 AE 进行分级（如适用）。对接受任何福替巴替尼起始剂量（总体人群）的患者和接受批准起始剂量（每天一次 20 毫克）的患者进行了安全性分析。结果：共分析了 469 名患有 33 种已知肿瘤类型的患者，其中 318 名接受了富替巴替尼治疗
硫酸铵 CAS 编号：7783-20-2
OECD/ICCA - BUA * 同行评审流程 合格的 BUA 人员（毒理学家、生态毒理学家）对行业提交的完整 SIDS 档案进行质量控制。此质量控制流程遵循 BUA 内部针对 OECD/ICCA 同行评审流程的指南/说明，包括： – 进行全面（或更新）的文献检索，以验证行业在 IUCLID/HEDSET 中提供的数据的完整性 – 审查数据并评估数据质量 – 审查数据评估 – 通过检查原始报告/出版物，检查针对 OECD 终点的关键研究的选择过程是否充分，以及在相关情况下，针对非 OECD 终点的关键研究的选择过程是否充分 – 根据健全摘要要求审查关键研究描述；对照原始报告/出版物检查完整性和正确性（如果缺少原始报告：可靠性（4），即可靠性不可分配） - 审查结构-活性关系的有效性 - 审查完整的 SIDS 档案（包括 SIAR、SIAP 和结论提案以及进一步工作的建议） - 如果有数据缺口，则审查测试计划或不测试的理由
胆管癌生物标志物的临床意义
§ 在 HCC 中，可见小管模式，这被认为是病理性的，而在腺癌中，pCEA 显示细胞质/膜染色。缩写：CDX2：尾部型同源框 2；HCC：肝细胞癌；HepPar-1：肝细胞石蜡 1；K：细胞角蛋白；iCCA：肝内胆管癌；pCEA：多克隆癌胚抗原；SATB2：特殊 AT 富集序列结合蛋白 2；TTF1：甲状腺转录因子 1。
胆道癌临床治疗方法现状
根据胆道癌的上皮来源部位，胆道癌 (BTC) 包括肝内胆管癌 (iCCA)、肝门部和远端胆管癌 (pCCA 和 dCCA) 以及胆囊癌。BTC 是高度侵袭性的肿瘤，由于转移广泛和复发率高，预后不良。手术是典型的治愈性治疗方法，但治愈的基础取决于原发肿瘤的解剖位置，只有少数患者（约 30%）有需要手术的指征。同样，只有一小部分经过精心挑选的早期 iCCA 患者不适合肝切除术，才可以选择肝移植。化疗、靶向治疗和免疫治疗是晚期或无法切除疾病患者的主要治疗选择。基于全基因外显子组和转录组测序，已经准确描述了每种胆管癌亚型的遗传背景。因此，精准医疗在靶向治疗中被确定为针对具有独特分子改变的不同患者亚群。免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂 (ICI)，被确定为少数特定患者的抗肿瘤反应。目前的研究表明，过继细胞疗法的免疫疗法代表了血液和实体肿瘤恶性肿瘤的一种有前途的方法，但需要临床试验来验证其在 BTC 中的有效性。在此，我们回顾了 BTC 治疗的进展，根据胆管癌的解剖亚型和胆管癌进展的基因驱动因素对患者进行分层，并比较了化疗、靶向治疗和免疫治疗的疗效和安全性，这将有助于设计个性化治疗。
晚期或复发性胆道癌的系统治疗
胆道癌（BTC）是一种疾病实体，包括具有胆管细胞分化特征的多种上皮肿瘤，其中包括胆管癌（CCA）和胆囊癌（GBC）。取决于其解剖位置，胆管癌被归类为肝内（ICCA），椎骨（PCCA）或远端（DCCA）。近三分之二的胆道癌患者在诊断时患有晚期疾病，在68-86％的切除术中，癌症最终会在远处或远处出现。化学疗法是晚期或复发性BTC的一线治疗。随着下一代测序（NGS）指导的分子靶向治疗的发展，还有更多选择可用于治疗晚期BTC。化学疗法，尤其是基于吉西他滨/顺铂/nab-paclitaxel的三重疗法，具有最显着的作用，而氟尿嘧啶，白细胞素，Irinotecan和oxaliptin（folfirinox）与bevacizumab相结合。分子靶向疗法应基于基因组测序，并且对于精确医学至关重要。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂和异位酸脱氢酶（IDH）抑制剂的有望有望实现的靶向疗法主要用于ICCA。其他靶向疗法，例如抗人表皮生长因子受体-2（HER2）疗法，MEK抑制剂，BRAF抑制剂和Poly ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的效果表现出了疗效。特别需要进一步评估组合策略。但是，在进行的几项研究中仍在评估ICIS。单独使用免疫检查点抑制剂（ICI）的有效性较小，但是根据许多病例系列的化学疗法或放射疗法，ICI除了化疗或放疗。组合疗法由于BTC中致癌的信号传导途径之间的相互作用而引起了人们的注意。
胆管癌：文献综述和未来治疗方向
白蛋白和总胆红素水平可用于预测术后肝功能衰竭的风险，术前血清白蛋白低于3g/dL通常提示iCCA患者预后不良（7）。因此，必须在术前采取减少黄疸的策略。因肝门管侵犯引起阻塞性黄疸的患者应考虑术前胆道引流（13）。对于估计术后残留肝功能不全的患者，尤其是未来残留肝（FLR）体积小于30%的患者，可进行术前门静脉栓塞（PVE）；该策略已被观察到可促进保留的残留肝脏的代偿性增生并减少术后并发症和死亡率（14）。
全球化学工业气候中立性的途径
该项目是由来自各种公司和化学工业协会的代表开发的。通过本出版物，我们要感谢所有参与其中的人的支持，他们的技术专业知识以及建设性的发展。In particular, we want to thank members of the Carbon Neutrality Task Force within ICCA's Energy and Climate Change Leadership Group: Atsumi Na- kata, Chantal Yiming Sun, Charles Frank- lin, Constantinos Bokis, Daisuke Kana- zawa, Elena Leonardi, Ignacio Hernandez Bonnett, Ibrahim Eryazici, James Brown, Katsuo Anzai, Nicola Rega，Pranav Tripathi，Tohru Yamamoto，Tomo Hasegawa和Nakamura Tomohiro。本出版物的结论和发现并不一定反映了细分的立场。这些发现的责任仅在于碳思想和ICIS。
探索太阳系中洞穴的科学和技术要求
Cholangiocarcinoma (CCA) includes a group of rare and aggressive hepatobiliary malignancies, including extrahepatic cholangiocarcinoma (eCCA) and intrahepatic cholan- giocarcinoma (iCCA), with the former further subdivided into distal (dCCA) and perihilar cholangiocarcinoma (pCCA) [ 1 , 2 ].值得注意的是，这些亚组不仅来自胆道树的不同解剖位置，而且在预后，病因学，生物学和流行病学方面存在显着差异[3，4]。在过去的十年中，下一代测序的出现为识别CCA重要分子特征的鉴定铺平了道路，其中大量报告观察到特定CCA亚型独有的遗传畸变[5，6]。这些发现导致在这种情况下发展了几种分子靶向疗法，大约50％的CCA患者具有潜在的可毒物质[7，8]。实际上，已经描述了许多潜在的治疗靶标，包括纤维细胞生长因子受体（FGFR）融合，等异急塞脱氢酶（IDH）-1的突变，BRAF突变和神经营养性酪氨酸激酶（NTRK）基因融合[9-12]。针对FGFR靶向药物，FGFR1，FGFR2和FGFR3抑制剂Pemigatinib于2020年4月获得食品和药物管理局（FDA）批准，用于先前治疗的携带FGFR2融合或重排的CCA患者[13-15]。批准是基于II期Fight-202临床试验的结果，在该试验中，Pemigatinib报告的总回应率（ORR）为35％，中位数为17.8个月后，总体生存率（OS）为21.1个月[16]。此外，还评估了其他几种FGFR抑制剂，目前在CCA患者中处于不同的发育阶段，包括derazantinib，infratinib和Futibatinib，最近的ORR为37.3％，ORR为37.3％，而Foenix-CCA2临床试验中的反应持续时间为8.3个月。同样，在CCA中研究了IDH抑制剂，在大约13-15％的ICCA患者中，IDH-1突变发生了术[20]。最近发表的Claridhy III期试验比较了IDH-1抑制剂Ivosidenib与IDH-1突变体CCA中的安慰剂，后者接受了多达两条系统治疗[21]。值得注意的是，与安慰剂组相比，ivosidenib的臂显示出无进展的生存率（PFS），中位PFS分别为2.7个月和1.4个月（危险比（HR）0.37; 95％施加性间隔（CI）0.25-0.54; One-One-One-side P <0.000101 and As ans As As As As A.As Asa and A.As As As A.As A.As As As Asaf。此外，通过评估dabrafenib plus trametinib对BRAF V600E-Mutated-Muthated CCA的患者的相结合的发现，最近报告了其他几种分子靶向治疗，最近报道了造成的结果。此外，III期临床试验的数量令人印象深刻，正在评估新颖的焦油疗法，作为单一疗法或与其他抗癌药物结合使用，并可能在明年几年进一步改变CCA的治疗景观[24，25]。但是，重要的问题仍有待解决。因此，首先，靶向治疗的效率受到获得的抗药性发作的限制，其次级多克隆突变在这种情况下代表了一个显着的挑战[26，27]。
IDH 抑制剂在晚期胆管癌中的应用
胆管癌 (CCA) 是一组异质性肝胆肿瘤，预后不良，治疗选择有限。在过去十年中，基因组分析的出现已导致在 CCA 中识别出几种假定的可操作畸变，并且基因组表征在这些恶性肿瘤的管理中发挥着越来越重要的作用。因此，目前正在研究大量可靶向突变，并且最近已提出或发表了关于这种方法在 CCA 中的早期研究。其中，据报道约 15-20% 的肝内胆管癌 (iCCA) 患者存在异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变，而这些畸变在肝门部 CCA (pCCA)、远端 CCA (dCCA) 和胆囊癌中较少见。值得注意的是，ClarIDHy III 期试验的最新结果进一步证明了分子靶向疗法在 CCA 中具有潜在优势，因为接受过治疗的 IDH1 突变患者接受 ivosidenib 治疗比接受安慰剂治疗更有益。然而，尽管该试验结果显示，使用 ivosidenib 治疗的 IDH 突变 CCA 患者的无进展生存期和总体生存期在统计学上显著改善，但关于 IDH 抑制剂在这种情况下的真正影响的几个问题仍未解决。在这篇综述中，我们将概述在 CCA 患者中使用 IDH 抑制剂的生物学原理以及这些分子靶向药物的当前临床意义。我们将重点介绍并批判性地讨论 ClarIDHy 最近发表的结果以及在这种情况下正在进行的临床试验。