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纳米颗粒的递送miR-21-3p通过促进铁质疗法敏感到黑色素瘤对抗PD-1免疫疗法
抽象背景虽然反编程的细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫疗法在黑色素瘤治疗，低反应率和耐药性方面非常有效，极大地阻碍了其功效。由干扰素（IFN）-γ触发的肿瘤细胞肥大，源自肿瘤的CD8 + T细胞，极大地有助于免疫疗法的作用。然而，IFN -γ介导的铁凋亡和相关有希望的治疗策略的分子机制需要进一步澄清。microRNA（miRNA）参与了铁毒作用的执行，并且可以由多个载体系统地传递，这些载体对癌症表现出明显的治疗作用。通过RNA测序获得IFN -γ驱动的铁凋亡中的miRNA表达谱。生化测定法被用来阐明miR-21-3p在IFN-γ驱动的铁铁作用和潜在机制中的作用。miR-21-3p加载的金纳米颗粒并系统地应用以分析miR-21-3p在抗链庭移植肿瘤模型中的miR-21-3p在抗PD-1免疫疗法中的作用。首先获得了IFN -γ驱动的铁蛋白中黑色素瘤细胞的miRNA表达谱。然后，通过增强脂质过氧化的增强，上调的miR-21-3p被证明可以促进IFN-γ-介导的毛细毒性。miR-21-3p通过直接靶向硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）来增强脂质活性氧（ROS）的产生，从而提高了铁凋亡敏感性。此外，通过促进肿瘤细胞屈服促进肿瘤中的miR-21-3p肿瘤中的miR-21-3p过表达与抗PD-1抗体协同。更重要的是，构建了由miR-21-3p负载的金纳米颗粒，并且它们的全身递送增加了抗PD-1抗体在临床前小鼠模型中而没有明显副作用的抗PD-1抗体的功效。最终，发现ATF3在IFN-γ驱动的铁胞菌病中促进miR-21-3p转录。结论miR-21–3 p上调有助于IFN-γ驱动的铁铁作用，并与抗PD-1抗体协同作用。纳米颗粒的miR-21–3 p的递送是一种有前途的治疗方法，可提高免疫疗法的功效而没有明显的全身副作用。
SARS-COV-2通过C型凝集素受体DC-SIGN抑制树突状细胞TLR4诱导的免疫力
SARS-COV-2导致COVID-19，这是一种传染病，症状从轻度感冒到严重的肺炎，炎症甚至死亡。尽管强烈的炎症反应是引起发病率和死亡率的主要因素，但在严重的covid-19期间，伴随性超级感染通常会引起肺炎，菌血症和败血症。异常的免疫反应可能是对细菌的敏感性增强，但在COVID-19期间，这些机制仍不清楚。在这里，我们调查了SARS-COV-2是否直接施加对细菌的免疫反应。我们研究了人树突状细胞（DC）在暴露于SARS-COV-2尖峰（S）蛋白和SARS-COV-2主要分离株（HCOV-19/意大利）后，对各种细菌触发器的功能。值得注意的是，DC在SARS-COV-2 S蛋白或SARS-COV-2分离株中的预曝光导致I型干扰素（IFN）（IFN）和细胞因子反应减少，响应对Toll-like受体（TLR）4激动剂脂多糖（LPS）（LPS），而其他TLR Agonist则不受欢迎。SARS-COV-2 S蛋白与C型凝集素受体DC-SIGN相互作用，尤其是，用抗体恢复了I型IFN和细胞因子对LPS的抗体的DC-SIGN。此外，通过小分子抑制剂阻止了激酶RAF-1，恢复了对LPS的免疫反应。这些结果表明，SARS-COV-2通过DC-SIGN诱导的RAF-1途径调节DC功能。这些数据表明SARS-COV-2通过DC-标志积极抑制直流功能，这可能解释了在Covid-19和细菌超细胞感染患者中观察到的较高死亡率。
性别和事先暴露共同塑造了对活疱疹病毒疫苗的先天免疫反应
背景：已知性别和事先暴露于病原体会影响对免疫挑战的反应，但是在人类中，它们的综合作用尚未得到很好的确定，尤其是在早期的先天反应中，对于塑造随后的结果至关重要。方法：我们采用了系统免疫学方法来研究男性和女性天真或以前暴露于HSV的男性和女性中对复制缺陷，单纯疱疹病毒（HSV）2疫苗的反应。结果：疫苗接种后第1天，血液转录组和细胞种群分析显示出很大的变化，但反应取决于性别以及疫苗是天真的还是先前暴露于HSV的。在HSV幼稚的女性中，早期转录反应的大小最大，I型干扰素（IFN）特征是突出的，并且与疫苗诱导的中和抗体滴度呈负相关，这表明强大的早期抗病毒反应降低了这种复制感染性病毒疫苗的摄取。HSV血清染色疫苗的配方在I型IFN（IFN-α /β）反应中的基因集上调时，HSV2血清氧化疫苗受体的受体倾向于对II型IFN（IFN-γ）基因的反应更多地集中在反应上。结论：这些结果共同表明，事先暴露和性别相互作用以塑造早期的先天反应，从而影响随后的适应性免疫表型。资金：NIH的壁内研究计划，国家过敏和传染病研究所以及其他支持人类免疫学，自身免疫和炎症中心的机构。临床试验编号：NCT01915212。通过美国国家过敏和传染病研究所与赛诺菲巴斯德（Sanofi Pasteur）之间的临床试验协议支持了疫苗试验。
引用Kong Z，Chen X，Gong L，Wang L，Zhang Y，Guan K，Yao W，Kang Y，Lu X，Zhang Y，Du Y，Sun A，Sun A，Zhuang G，Zhao J，Wan B和Zhang G（2024）
先天免疫是宿主对病原体入侵的第一条防御线。病毒感染后，宿主细胞识别与结构一致的病原体相关的分子模式，这促使他们迅速启动一系列信号传导过程，从而导致I型Interferon（IFN）（IFN）和其他抗病毒物质产生（1）。在细胞质中传感病毒DNA后，CGA催化了ATP和GTP的环状GMP-AMP（CGAMP）的形成（2）。cgamp进一步激活刺痛，这是内质网上关键的淋巴结蛋白（3）。在微粒体中，激活的刺激性易位从内质网易位，募集伴侣分子TBK1，磷酸化的TBK1招募IRF3（4）。激活的IRF3从细胞质转移到细胞核，以启动I型IFN的产生并诱导抗病毒免疫反应（5，6）。伪造病毒（PRV）引起的人畜共患病伪造是危害猪养殖进一步生长的最危险的爆发之一（7）。伪标记病毒也被称为猪疱疹病毒，猪是PRV的天然容器（8）。PRV可以感染不同年龄的猪群，导致生殖疾病，流产，母猪的堕胎，猪的神经系统疾病和死亡，繁殖公猪的无菌性以及免疫促进性和免疫症状和生长迟缓（9）。PRV会感染许多哺乳动物，从而导致人类，家畜，狗和小鼠的发病率或急性死亡（10-12）。PRV是A HERPESVIRUS家族的成员，已经发展了与宿主免疫反应对抗的策略（15）。对PRV致病机制的研究对于预防和管理动物疾病以及由于PRV可能感染及其高致病性而导致的人的健康和安全至关重要。疱疹病毒是编码病毒蛋白的一类免疫抑制病毒，可以通过不同的方式调节免疫反应并促进病毒免疫逃逸（13、14）。据报道，由PRV编码的各种Tegument蛋白可能调节由CGAS丁字裤信号通路介导的抗病毒先天免疫，从而促进病毒复制和潜在感染（16）。PRV Tegument蛋白UL21通过选择自噬途径结合CGA并诱导CGAS降解（17）。prv ul13靶向刺激和IRF3，并抑制DNA信号通路的激活（18，19）。蛋白酶体路线由于PRV US3而降低了BCLAF1，并且还可以防止ISGF3与ISRE结合的能力（20）。PRV UL42竞争性地将ISRE与ISGF3结合，并减少ISG的产生（21）。这些报告表明，PRV Tegument蛋白可以通过多种方式抑制宿主免疫反应。但是，PRV逃脱宿主先天免疫并调节I型IFN响应的更多机制尚不清楚。我们的研究表明，PRV Tegument蛋白US2是CGAS丁字途径的新调节剂，可防止IFN产生和抗病毒免疫，以响应PRV感染。虽然US2与STING相互作用并降低其稳定性，但US2缺乏率降低了由于PRV而降解的STING蛋白量。尤其是US2与E3泛素一起
神经前体细胞通过激活干扰素γ途径来挽救RETT综合征的症状
神经前体细胞（NPC）在几种神经系统疾病中移植的有益作用已很好地确定，它们通常是由免疫调节和神经营养分子的分泌介导的。因此，我们调查了代表女孩严重智障原因的RETT综合征（RTT）是否可能受益于基于NPC的治疗方法。使用体外共培养，我们证明，通过感知病理环境，NPC分泌的因子诱导MECP2典型的形态学和突触缺陷的恢复，典型的MECP2有效神经元。在体内，我们证明了RTT小鼠中NPC的脑内移植显着改善神经功能。为了揭示了介导的益处的分子机制，我们分析了移植动物的转录范围，并揭示了干扰素γ（IFNγ）途径的可能涉及的可能涉及。因此，我们报告了IFNγ挽救突触缺陷的能力，以及MECP2降低模型的运动和认知改变，从而将这一分子途径作为RTT的潜在治疗靶标。
冷冻触发I型干扰素依赖性抗肿瘤免疫，并增强肺癌的免疫疗法疗效
抽象背景冷冻化是对医学上无法手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最低侵入性选择，并且可以触发潜在的免疫调节作用。然而，尚不清楚冷冻化如何影响NSCLC中宿主水平的免疫反应。在这项研究中，我们研究了冷冻化的局部和全身免疫学效应，以及将冷冻抗化与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断相结合以提高NSCLC中免疫疗法功效的潜力。方法我们首先研究了早期NSCLC患者的冷冻效果引起的全身免疫学效应。随后，我们探索了使用KP（KRAS G12D/+，TP53 - / - ）突变体肺癌细胞同种异体移植小鼠模型的冷冻诱导诱导的抗肿瘤免疫和潜在的生物学机制。此外，在小鼠模型和无法切除的NSCLC的患者中探索了冷冻化和PD-1阻滞的协同功效。结果我们发现，在早期NSCLC患者的患者中，冷冻消除显着增加了循环CD8 + T细胞亚群和促炎细胞因子。在同种异体移植小鼠模型中，我们证明了冷冻化导致对对侧，非燃烧肿瘤的潜在生长抑制。对大体，单细胞RNA和T细胞受体（TCR）测序数据进行的综合分析表明，冷冻解放物重新编程了肿瘤内免疫微环境，并增加了CD8 + T细胞增加的CD8 + T细胞浸润，并具有较高的效应信号，Interferon（Interferon（IFN））（IFN）反应和细胞溶解活性。从机械上讲，冷冻消除通过依赖于STING的I型IFN信号通路促进了抗肿瘤效应，而I型IFN信号阻断却减弱了这种抗肿瘤效应。我们还发现，与单独的同种异体移植小鼠模型中，PD-1阻滞与冷冻化的结合进一步抑制了肿瘤的生长。此外，联合疗法在无法切除的NSCLC患者中引起了明显的肿瘤抑制和CD8 + T细胞浸润。结论我们的结果提供了机械洞察，即冷冻化如何触发肺癌中的抗肿瘤免疫作用，从而增强了编程的细胞死亡配体1（PD-L1）/PD-1阻滞在NSCLC的临床治疗中的功效。
免疫原性死亡在癌症免疫疗法中的新兴作用
癌症免疫疗法，例如免疫检查点阻滞（ICB），已成为有效癌症治疗的开创性方法。尽管具有很大的潜力，但临床研究表明，当前对癌症免疫疗法的反应率是次优的，主要归因于某些类型的恶性肿瘤的免疫原性低。免疫原性细胞死亡（ICD）代表一种能够增强肿瘤免疫原性并激活免疫能力宿主中肿瘤特异性和适应性免疫反应的调节细胞死亡（RCD）的形式。因此，对ICD及其进化有更深入的了解对于制定更有效的癌症治疗策略至关重要。本综述仅关注与ICD模式及其机械见解有关的历史和最新发现，尤其是在癌症免疫疗法的背景下。我们最近的发现也被突出显示，揭示了在多动型I型IFN信号传导过程中，非典型干扰素（IFN）刺激基因（ISGS）促进了一种ICD诱导模式，包括Polo样激酶2（PLK2）。审查通过讨论ICD的治疗潜力结束，并特别注意其在癌症免疫疗法领域内的临床前和临床环境中的相关性。
激活内源性逆转录病毒和胰腺癌中MEK1/2抑制病毒模仿的诱导
虽然胰管导管腺癌（PDACS）沉迷于KRAS激活突变，但下流kras效应子的抑制剂，例如MEK1/2激酶抑制剂TRAMETINIB，却没有治疗作用。但是，由KRAS途径衰减驱动的监管电路的广泛重新布线可能会引起治疗相关性的脆弱性。在MEK1/2通过Trametinib抑制后的最初几个小时，对PDAC细胞中的转录和表观基因组变量进行了深入的分子分析，揭示了诱导内组逆转录病毒（ERV）（ERVS）的诱导，从而逃脱了表观遗传的硅烷，从而产生了双链RNAS和Interfecn of interfece and Interfecron的生产（导致了Interfef）（Interfe）的产生。我们跟踪了ERV激活，以早期诱导量写因子ELF3的早期诱导，该因子ELF3在IFN和IFN刺激的基因的激活中与IRF1（干扰素调节因子1）进行了广泛结合和激活。在免疫肿瘤学中合理设计中，可以利用 trametinib诱导的PDAC中的病毒模仿。
Mark2/Mark3激酶是YAP的催化共依赖性...
胰腺导管腺癌（PDA）是一种潜在的致命疾病，缺乏有效的治疗。其免疫抑制性肿瘤微环境（TME）使其能够逃避宿主的免疫监视，并限制对免疫疗法的反应。在这里，使用小鼠KRT19-缺陷（SGKRT19-编辑）PDA模型，我们发现需要天然杀伤剂T（NKT）细胞的肿瘤内积累来建立免疫活性的TME。从机械上讲，肿瘤内NKT细胞促进I型干扰素（IFN）产生产生抗肿瘤的适应性免疫反应，并策划T细胞，树突状细胞，天然杀伤细胞和髓样细胞的肿瘤内浸润，并产生抑制细胞。在分子水平上，NKT细胞通过其CD40L与髓样细胞上CD40的相互作用促进I型IFN的产生。为了评估这些观察结果的治疗潜力，我们发现对携带PDA的小鼠的叶酸给药会增加TME中的NKT细胞，并改善其对抗PD -PD -1抗体治疗的反应。总之，NKT细胞在对小鼠PDA的免疫反应中具有重要作用，并且是免疫疗法的潜在靶标。