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推荐管理快速参考指南
ACEi，血管紧张素转换酶抑制剂；ACR，白蛋白-肌酐比；AKI，急性肾损伤；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；ARB，血管紧张素 II 受体阻滞剂；BP，血压；CAD，冠状动脉疾病；CCB，钙通道阻滞剂；CHF，充血性心力衰竭；CKD，慢性肾病；DRI，直接肾素抑制剂；eGFR，估计肾小球滤过率；GLP-1 RA，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂；HTN，高血压；ICC，心力衰竭；MBD，矿物性骨病；MI，心肌梗死；nsMRA，非甾体盐皮质激素受体拮抗剂；NSAID，非甾体抗炎药；NYHA，纽约心脏协会；PPI，质子泵抑制剂； PCSK9i，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型抑制剂；RAS，肾素-血管紧张素系统；SBP，收缩压；SBP，收缩压；SGLT2，钠-葡萄糖共转运蛋白-2；T1D，1 型糖尿病；T2D，2 型糖尿病。1. 改编自：de Boer IH、Khunti K、Sadusky T 等人。CKD 中的糖尿病管理：ADA 和 KDIGO 的共识报告。糖尿病护理。2022 年 12 月 1 日；45(12):3075-3090。2. Blazek O、Bakris GL。降低心力衰竭风险和减缓糖尿病肾病进展的“治疗支柱”的演变。Am Heart J Plus。2022；19:100187。3. 改编自：KDIGO CKD 工作组。 KDIGO 2024 慢性肾脏病评估和管理临床实践指南。Kidney Int. 2024；105(4S):S117-S314。
ajtr0145181.pdf
摘要：目的：抑制前蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin型9（PCSK9）是否促进了他汀类药物治疗个体中冠状动脉粥样硬化斑块的回归仍然不清楚。这项研究检查了与他汀类药物疗法相比，PCSK9抑制剂与他汀类药物疗法相比是否可以增加动脉粥样硬化斑块的消退。方法：PubMed，PubMed，对照试验的Cochrane Central登记册（中央），DA TABase临床试验和科学网络进行了搜索，以报告使用毒素患者使用血管内超声检查（IVUS）或光学相干性同学（ICT）的PCSK9抑制剂的冠状动脉粥样硬化斑块。随机效应/固定效应模型的加权平均差异（WMD）用于池数据，以满足我们从纳入的研究获得的纳入标准。Results: When compared with statin therapy alone, pooled studies revealed that PCSK9 inhibitors combined with statin therapy significantly decreased percent atheroma vol ume (PAV) (WMD: -1.06%, 95% confidence interval [CI]: -1.39 to -0.73; P<0.001) and total atheroma volume (TAV) (WMD: -6.38 mm 3 , 95% CI：-10.12至-2.64;Moreover, the fibrous cap thickness (FCT) of the coronary atherosclerotic plaque increases to 21.31 um (WMD: 21.31, 95% CI: 7.08 to 35.53, P<0.001), and the maximum lipid arc decreases 10.9° (WMD: -10.9, 95% CI: -15.24 to -5.34, p <0.001）。结论：在我们的系统综述和荟萃分析中，发现与他汀类药物疗法结合使用的PCSK9抑制剂比单独使用他汀类药物治疗更有效，仅通过降低PAV，TAV和增加FCT，最大脂质弧来减少冠状动脉斑块的进展。
早期PCSK9抑制剂应用对NSTE-ACS患者PCI后炎症水平和微循环功能的原始文章
摘要：目的：在早期应用经皮冠状动脉干预（PCI）后，早期应用前蛋白转化酶枯草蛋白/KEXIN 9（PCSK9）抑制剂后，研究炎症水平和微循环功能，在非ST段的非ST段急性抗冠状动脉综合征（NSTE-ACS）中。方法：这是一项回顾性研究。在2019年12月至2021年12月之间，将有120名NSTE-AC患者接受了河畔河畔中药的PCI人民医院，通过基于Web的随机化系统随机分为一个对照组（60例）用Atorvastatin或PCSK9抑制剂组（60例）治疗的对照组（60例）。治疗6个月后，评估了以下MEA SURRES的组间差异：甘油三酸酯（TG），总胆固醇（TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），LDL-C），LIPOPOROTOTIN（LP（LP（A）[LP（A）[LP（a）[LP（a）] （HS-CRP），肿瘤坏死因子-Alpha（TNF-α），白介素-6（IL-6），微循环耐药性指数（IMR），心肌梗塞肌肉梗死肌肉拨号灌注（TMPG）的血栓形成（TMPG），主要的不良心血管疾病（MACES）和反式反应。结果：经过6个月的治疗后，TG（P = 0.037），TC（P <0.001），LDL-C（P <0.001），LP（a）（p <0.001），HS-CRP（p <0.001），TNF-α，TNF-α（p <0.001）（p <0.001），以及p <0.001）是PC <0.001级别（P <0.001）（PC <0.001）（PC <0.001）（PC）抑制剂组比对照组中。TMPG 3级（P = 0.04）在PCSK9抑制剂组中的发生频率要高于对照组。未观察到MAC（P> 0.05）或不良反应（P> 0.05）的组间差异。结论：与单独汀类药物相比，NSTE-ACS患者PCI后PCSK9抑制剂与他汀类药物相比可改善炎症水平和微循环功能，并且该策略值得临床关注。
用于多重基因的多功能非病毒传递系统...
心血管疾病仍然是全球范围内导致死亡的主要原因，其中血浆低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平高（或称高胆固醇血症）和血浆甘油三酯水平高（或称高脂血症）是风险的主要决定因素。[1,2] 降低胆固醇是一个有吸引力的治疗目标，LDL-C 降低 30-40% 与心血管疾病风险同时降低相关。[3] 他汀类药物是目前的标准治疗方法，由于不耐受和增加剂量的副作用，10-20% 的高危患者群体被忽视，这促使人们从遗传学角度寻找替代品。 [3,4] 当前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 的功能获得性突变被确定为常染色体显性高胆固醇血症的病因，导致患者的 LDL-C 水平升高和早期冠心病 (CHD) 时，人们发现了第一个心脏保护基因靶点。[5] PCSK9 的功能丧失序列变异导致 LDL-C 水平显著降低 (40%) 和 CHD 降低 88%。[6] PCSK9 是一种在肝脏中表达的 LDL 受体 (LDLR) 拮抗剂，因此过表达会导致 LDL 受体减少，并降低血浆中的 LDL-C 清除率。[7] 针对 PCSK9 的单克隆抗体被认为是解决他汀类药物尚未满足的重大需求的潜在解决方案。 [8] 然而，PCSK9 抗体（例如 alirocumab）在临床试验中表现出不良反应，包括注射部位反应、神经认知事件、眼科事件和抗药抗体产生。[9] 小干扰 RNA（siRNA），例如 inclisiran，已被开发用于提供与抗体疗法类似的心脏保护作用。[10] 虽然这些 siRNA 能够显著下调 PCSK9，但与这种基因操作方式相关的高脱靶效应仍然令人担忧。CRISPR/Cas9 介导的基因破坏为更高精度、更低频率的治疗提供了一种替代方案。[11]
proprotein转化酶枯草蛋白/ ... div>的现实世界功效
背景：一小部分家族性高胆固醇血症（FH）患者可以充分控制这种情况，尽管实现了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的推荐靶标仍然是一个挑战。普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型抑制剂（PCSK9I）是新的且有效的脂质药物。但是，关于其在FH患者中使用的现实数据的文献稀缺。材料/方法：我们检查了基线的LDL-C水平的降低，在我们区域脂质诊所的杂合家族性高胆固醇血症患者的杂合家族性高胆固醇血症患者开始后，我们研究了LDL-C水平的降低。这项研究是从2018年3月到2019年9月进行的，这是PCSK9I报销后立即进行的，法国可用。PCSK9I被添加到患者最大耐受脂质降低方案的顶部。结果：该研究患有123例杂合FH患者。患者的平均年龄为59±11岁。所有参与者的平均基线LDL-C为277±78 mg/dl。在PCSK9I单一疗法组（n = 83）中为283±81 mg/dl，PCSK9I PLUS EZETIMIBE组（n = 12）和264±78 mg/dl在PCSK9I和PCSK9I PLUS PLUS PLUS PLUS statin和Ezetimibe组中为264±78 mg/dl。基线在LDL-C水平上观察到的平均降低为136±70 mg/dl（n = 123），125±60 mg/dl（n = 83），103±77 mg/dl（n = 12）和175±70 mg/dl（n = 28）。结论：在现实世界中PCSK9I启动后，在杂合FH种群中观察到了基线LDL-C的总体降低49.1％。用PCSK9I ezetimibe Plus汀类药物治疗的组显示其LDL-C水平的降低，其响应率更高，从而实现了基线的LDL-C降低50％。
开发用于治疗高脂血症的新型基因组编辑工具
基因组编辑是指修改生物体的 DNA 以改变其遗传信息。最有前途的基因组编辑工具之一是 CRISPR-Cas9，它代表成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 和 CRISPR 相关蛋白 9 (Cas-9)。CRISPR-Cas9 允许科学家通过靶向特定基因并引入修饰来精确改变 DNA 序列 [ 1 , 2 ]。在高胆固醇血症的情况下，主要目标是靶向参与胆固醇代谢的基因，以降低血液中的低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平。由于肝脏在脂蛋白颗粒的产生和清除中起着关键作用，因此基因组编辑策略经过优化以靶向肝细胞内的基因。例如，基于血清型 8 的腺相关病毒 (AAV) 载体对肝脏有特异性的趋向性，已在多项小鼠体细胞基因组编辑研究中用于 [3,4]。脂质纳米颗粒 (LNP) 也是 CRISPR-Cas9 编辑的运载载体，由于其能够与血清蛋白相互作用，可被肝细胞有效吸收 [5]。研究人员一直在探索利用基因组编辑开发新疗法，以替代现有疗法，包括他汀类药物、依折麦布、PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型）抑制剂、烟酸、胆汁酸螯合剂、纤维酸盐和贝伐单抗酸 [6-9]。他汀类药物在 20 世纪 80 年代末首次用于治疗高胆固醇。第一个被批准用于临床的他汀类药物是 1987 年的洛伐他汀 (Mevacor)。洛伐他汀获批后，其他他汀类药物也相继被开发并用于治疗高胆固醇血症。一些常用的他汀类药物包括辛伐他汀 (Zocor)、阿托伐他汀 (Lipitor)、普伐他汀 (Pravachol) 和瑞舒伐他汀 (Crestor)。虽然他汀类药物被认为是安全有效的，但使用时会出现不同的副作用，包括肌肉疼痛和无力、胃肠道症状和肝酶异常，这导致了替代疗法或补充疗法的发展 [ 10 , 11 ]。依折麦布通常被认为是无法耐受他汀类药物或需要进一步降低 LDL 水平的个人的有效选择 [ 12 ]。这种药物通过减少胆固醇从血管中吸收而起作用。
PCSK-9抑制剂和心血管结局
proprotein转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）抑制剂已批准用于治疗血脂异常。但是，缺乏对靶向PCSK9的最有效的PCSK9疗法的知识，该疗法针对心血管（CV）事件的高风险受试者的二级预防。因此，本研究旨在评估随机对照试验（RCT）中抗PCSK9抗体的功效和安全性。对可用文献进行了全面的综述，以识别RCT，以比较使用PCSK9抑制剂与安慰剂或ezetimibe的使用，以预防他汀类药物背景治疗患者的CV事件的次要预防。全因死亡率是主要疗效终点，而严重的不良事件是关键的安全结果。使用了一个随机效应模型，并以相应的95％置信区间（CI）表示数据作为风险比（RR）或风险差异。使用Cochran的Q测试确定了出版物的异质性，并使用漏斗图对出版物偏见进行了视觉检查。使用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）创建的研究的关键评估清单评估了所有选择的研究质量。包括41个研究（76,304例患者：evolocumab上的49,086例，alirocumab上的27,218例），从2010年到2023年，它们的出版时间跨越了。总体而言，PCSK9抑制剂和对照组之间的CV和全因死亡率没有明显差异。然而，与对照相比，使用alirocumab的使用与全因死亡的风险降低有关，但没有降低。每种药物，evolocumab和alirocumab，显着降低了心肌梗塞（MI），冠状动脉血运重建和缺血性中风的风险。In comparison to the control therapy, the risk of major detrimental sequelae was significantly reduced by alirocumab therapy in the subgroup analysis of each PCSK9 inhibitor, whereas evolocumab treatment did not demonstrate significant differences (RR = 0.88; 95% CI = 0.72-1.04; evolocumab: RR = 0.99; 95% CI = 0.87-1.11).evolocumab和alirocumab都是耐受性良好的安全药物，可显着降低低密度脂蛋白（LDL）水平。
原始文章Her2靶向的ADC DX126-262与化学疗法结合使用表明HER2阳性胃癌的抗肿瘤功效
摘要：目标：普罗蛋白转化酶枯草蛋白/KEXIN 9型（PCSK9）抑制剂是一种新型的胆固醇 - 降低胆固醇药物，可以减少动脉粥样硬化，而与全身性脂质变化无关。然而，PCSK9抑制剂预防动脉硬化的机制尚未完全阐明。最近的证据已经揭示了PCSK9抑制剂与氧化应激之间的相关性，这加速了动脉粥样硬化的发展。此外，越来越多的研究表明，自噬可保护脉管系统免受刺激性的影响。因此，这项研究的目的是研究PCSK9抑制对动脉粥样硬化中氧化应激和自噬的作用，并确定自噬是否调节PCSK9抑制作用介导的氧化应激和巨噬细胞中的炎症。方法：雄性载脂蛋白E（APOE） - / - 小鼠喂给高脂饮食（HFD）8周，然后接受PCSK9抑制剂（Evolocumab），媒介物或Evolocumab加上Evolocumab加氯喹（CQ），再进行8周。对照组中的APOE - / - 小鼠定期（即非高脂饮食）喂食16周。在氧化的低密度脂蛋白（OX-LDL）治疗的人类急性单核细胞性白血病细胞系THP-1衍生的巨噬细胞中进行其他体外实验，以模仿动脉粥样硬化的病理生理过程。结果：PCSK9抑制剂治疗减少了氧化应激，脂质沉积和斑块病变区域，并在HFD喂养的APOE-/ - 小鼠中诱导自噬。最重要的是，氯喹（CQ）的给药，一种自噬抑制作用，显着降低了PCSK9抑制剂治疗对HFD喂养的APOE-/ - / - 小鼠的氧化应激，脂质积累，炎症和动脉粥样硬化病变的有益作用。体外实验进一步表明，PCSK9抑制剂增强了由OXLDL处理的THP-1衍生的巨噬细胞中的自噬通量，如自噬体和自染色体的数量增加所示。此外，自噬抑制剂CQ还降低了PCSK9抑制介导的对氧化应激，反应性氧（ROS）的产生（ROS）和OX-LDL处理的THP-1衍生的巨噬细胞中的炎症。结论：这项研究揭示了一种新型的保护机制，PCSK9抑制可增强自噬，从而减少动脉粥样硬化的氧化应激和炎症。
基于 CRISPR 的基因编辑增强 LDLR 表达...
家族性高胆固醇血症 (FH) 是一种常见的常染色体显性遗传病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 终生升高，导致早发性动脉粥样硬化和冠状动脉事件。约 85% 至 90% 经基因确诊的 FH 是由 LDLR 基因致病突变引起的，该基因的单倍体不足会导致 LDL-C 摄取降低 1,2 。目前可以使用他汀类药物和依折麦布等终生降脂药物，但有些患者往往无法耐受这些药物，无法达到理想的 LDL-C 水平 3 。一种较新的治疗方法是基于皮下注射单克隆抗体，这种抗体可以暂时抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)，PCSK9 是一种促进 LDLR 溶酶体降解的蛋白质 4,5 。但这种方法作为单一疗法往往是不够的，因此需要与他汀类药物联合使用 6 。在这里，我们提出了一种新颖、直接且持久的治疗策略，通过基于 CRISPR 的基因编辑截断 LDLR 3' UTR 的一部分（其中包含负向调节 LDLR 表达的位点），以上调 LDLR 表达。在 HepG2 细胞系、FH 患者来源的淋巴母细胞系 (LCL) 和小鼠肝癌细胞系 Hepa1-6 中测试了编辑策略。通过 ddPCR 确认 3'UTR 的切除，并通过 qRT-PCR 量化 LDLR mRNA 水平。分别通过 Western Blot 和流式细胞术使用特异性抗体测定总 LDLR 水平和表面 LDLR 水平。最后，通过流式细胞术测量荧光标记的 LDL-C 的细胞摄入量来评估 3'UTR 切除对胆固醇摄取的影响。 HepG2 细胞中的切除效率约为 50%。与未经处理的细胞相比，切除的细胞显示 LDLR mRNA 水平上调 2 倍，表面 LDLR 增加 6 倍。3'UTR 切除导致 LDL-C 摄取增加 3 倍。患者来源的 LCL 显示出类似的结果，LDL-C 摄取增加 4 倍。此外，比较分析表明，我们的策略在增加 LDL-C 摄取方面优于 PCSK9 敲除 (KO) 和他汀类药物。这些发现支持我们基于 CRISPR 的基因编辑策略，即截断负责快速 LDLR mRNA 周转的区域以增强其表达并促进 LDL-C 摄取。这种独特的方法可能对多种高胆固醇血症相关疾病有用。
用于电力、射频、数字和量子计算应用的新兴 GaN 技术：最新进展和前景 /作者=Teo, Koon Hoo；Zhang, Yuhao；Chowdhury, Nadim；Rakheja, Shaloo；Ma, Rui；Xie, Qingyun；Yagyu, Eiji；Yamanaka, Koji；Li, Kexin；Palacios, Tomas /创建日期=2022 年 1 月 13 日 /主题=应用物理、电子和光子器件、机器学习、多物理建模
摘要 GaN 技术不仅在功率和射频电子领域获得广泛关注，而且还迅速扩展到其他应用领域，包括数字和量子计算电子。本文概述了未来的 GaN 器件技术和先进的建模方法，这些技术和方法可以在性能和可靠性方面突破这些应用的界限。虽然 GaN 功率器件最近已在 15-900 V 级实现商业化，但新的 GaN 器件对于探索高压和超低压功率应用非常有吸引力。在 RF 领域，超高频 GaN 器件正用于实现数字化功率放大器电路，并且可以预期使用硬件-软件协同设计方法将取得进一步的进展。GaN CMOS 技术即将问世，这是实现集成数字、功率和 RF 电子技术的全 GaN 平台的关键缺失部分。尽管目前是一个挑战，但高性能 p 型 GaN 技术对于实现高性能 GaN CMOS 电路至关重要。由于其出色的传输特性和通过极化掺杂产生自由载流子的能力，GaN 有望成为超低温和量子计算电子学的重要技术。最后，鉴于新设备和电路的硬件原型设计成本不断增加，使用高保真设备模型和数据驱动的建模方法进行技术电路协同设计预计将成为未来的趋势。在这方面，物理启发、数学稳健、计算负担较少和预测性的建模方法是必不可少的。凭借所有这些以及未来的努力，我们预计 GaN 将成为电子产品的下一个 Si。