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不含肿瘤药物的免疫抑制潜力
aHUS=非典型溶血性尿毒症综合征；AS=强直性脊柱炎；CD=克罗恩病；CGRP=降钙素基因相关肽；DMARD=抗风湿药；gMG=全身性重症肌无力；GPA=肉芽肿性多血管炎；Ig=免疫球蛋白；IL=白细胞介素；JAK=Janus 激酶；JIA=幼年特发性关节炎；JRA=幼年型类风湿性关节炎；mAb=单克隆抗体；MMR=麻疹、腮腺炎、风疹；MPA=显微镜下多血管炎；MS=多发性硬化症；mTOR=哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；NMOSD=视神经脊髓炎谱系障碍；PCSK9=前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 kexin 9 型； PNH=阵发性睡眠性血红蛋白尿；PsA=银屑病关节炎；PsO=斑块性银屑病；RA=类风湿性关节炎；RANKL=核因子 κ-B 受体激活剂配体；S1P=鞘氨醇-1-磷酸；SLE=系统性红斑狼疮；SPA=肉芽肿性多血管炎；TNF α=肿瘤坏死因子-α；UC=溃疡性结肠炎
基于RNAi的新型动脉粥样硬化疗法
审查动脉粥样硬化的抽象目的是由胆固醇，细胞外基质和细胞碎屑的炎症和积累到动脉中定义的，这是心血管疾病（CVD）的共同因素，例如冠状动脉疾病，外周动脉疾病和Stroke。在这篇综述中，我们在临床试验和市场上讨论并描述了新型RNA干扰（RNAi）的疗法。最近的发现，第一个基于RNAi的疗法已进入控制动脉粥样硬化危险因素（即血液胆固醇水平）的临床用途。最先进的治疗方法是用称为Changisiran的药物对普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）的沉默，该药物已于2020年底批准用于治疗高胆固醇血症，并导致血浆胆固醇水平的强大降低。总结是针对动脉粥样硬化的新RNAi疗法现在进入市场，这些疗法的有用性将在较大的患者同类群中进一步评估。因此，这些新药在心血管疾病药物调色板中巩固了它们的生态位，还有待观察。
PCSK9抑制剂和心血管事件的减少
普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin型9（PCSK9）在低密度li- protrotein（LDL）代谢中起重要作用。药理学PCSK9抑制剂已被开发为治疗血脂异常的新方法。本文回顾了涉及PCSK9在脂质代谢中作用以及PCSK9抑制剂对脂质参数和心血管风险的临床影响的证据范围。生化和基因组研究已经确定了PCSK9在PCSK9缺乏症的情况下观察到的PCSK9在脂质代谢中所起的作用。This led to the development of inhibitory monoclonal antibodies (evolocumab, alirocumab) that produce dose-dependent lowering of LDL cholesterol up to 60%, with evidence of regression and stabilization of coronary atherosclerosis (GLAGOV, HUYGENS, PACMAN-AMI) and reduction in cardiovascular risk in large clinical outcomes trials (FOURIER, ODYSSEY结果）。最新的事态发展目睹了PCSK9抑制作用的替代方法，例如RNA干扰（含有），疫苗和基因编辑，这些方法目前正在接受临床评估。PCSK9抑制已成为降低LDL胆固醇的治疗方法的重要组成部分，并在预防策略中起着越来越多的作用。
针对 PCSK9 的基因治疗
摘要：过去几十年心血管预防研究的特点是成功开发出从实验室到临床的治疗低密度脂蛋白 (LDL) 高胆固醇血症的方法。最近的例子包括用单克隆抗体、小干扰 RNA 和反义 RNA 药物抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)。LDL 胆固醇对动脉粥样硬化的累积效应使得早期、有效和长期降低 LDL 胆固醇成为可取之道——理想情况下不需要定期服用或使用药物，而且重要的是没有副作用。目前的报告显示，灵长类动物在用 PCSK9 基因或碱基编辑器进行一次治疗后，LDL 胆固醇就会持久降低。使用 CRISPR/Cas 系统可以精确编辑基因组，直至单核苷酸变化。只要保证安全性并记录心血管事件的减少，这项新技术就有可能从根本上改变我们目前的心血管预防观念。本综述阐述了 CRISPR/Cas 系统的应用，并介绍了 PCSK9 编辑体内方法的现状。
医疗政策-PCSK9抑制剂
- 普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin型（PCSK9）是一种蛋白质，靶向LDL受体降解并降低肝脏从血液中去除循环LDL的能力。循环PCSK9水平升高与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平升高，因此心血管结局恶化。PCSK9的抑制剂与循环PCSK9结合，并防止其与肝表面上的LDL受体结合并降解，从而导致更多的LDL受体从血液中去除循环的LDL。- FDA已批准的前两种完全人类的单克隆抗体，以治疗患有不当治疗水平的LDL -C患者是reptha（evolocumab）和Praluent（Alirocumab）。两者都通过与循环PCSK9结合并防止其与肝表面上的LDL受体结合并降解，从而导致更多的LDL受体从血液中去除循环的LDL。praluent和repatha已显示出同时汀类药物治疗的患者可降低高达60％的LDL-C，并显示出心血管结局的益处。两种产品均已批准以下指示：
基因编辑治疗高胆固醇血症
摘要 综述目的 在此，我们总结了临床前研究的主要发现，这些研究测试了编辑肝脏基因可以降低血浆低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平，从而降低动脉粥样硬化心血管疾病风险的概念。 最新发现 选择性递送成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 相关蛋白 9 (Cas9) 介导的针对前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 类型 9 (PCSK9) 的基因编辑工具到肝细胞，即通过封装到 N-乙酰半乳糖胺偶联的脂质纳米颗粒中，能够诱导小鼠和非人灵长类动物血浆 PCSK9 水平稳定降低约 90% 并同时降低 LDL 胆固醇水平 60%。小鼠研究表明，这项最先进的技术可以扩展到包括与血脂异常相关的其他靶点，例如血管生成素样 3 和几种载脂蛋白。摘要 使用基因编辑器有望在人类环境中降低血浆 LDL 胆固醇水平。然而，在这种方法取得临床成功之前，必须保证基因编辑的安全性。
2023全计划预扣计划 - 糖尿病干预
抗虫毛/益生菌剂 - 杂项。103抗抗硫代剂103种解毒剂和特定拮抗剂 - 过量或中毒的药物103个解毒剂 - 螯合剂103阿片类药物拮抗剂104抗抗精神病药 - 恶心和呕吐的药物105 5 -HT3受体拮抗剂105抗抗抑制剂105抗杀菌剂 - 抗生素。105 ANTIEMETICS - MISCELLANEOUS 105 SUBSTANCE P/NEUROKININ 1 (NK1) RECEPTOR ANTAGONISTS 106 ANTIFUNGALS - DRUGS TO TREAT FUNGAL INFECTIONS 106 ANTIFUNGAL - GLUCAN SYNTHESIS INHIBITORS 106 ANTIFUNGALS - DRUGS TO TREAT FUNGAL INFECTIONS 106 IMIDAZOLE-RELATED ANTIFUNGALS 106 ANTIHISTAMINES - DRUGS TO TREAT ALLERGIES 108 ANTIHISTAMINES - ALKYLAMINES 108 ANTIHISTAMINES - ETHANOLAMINES 108 ANTIHISTAMINES - NON-SEDATING 108 ANTIHISTAMINES - PHENOTHIAZINES 109 ANTIHISTAMINES - PIPERIDINES 110 ANTIHYPERLIPIDEMICS - DRUGS TO TREAT HIGH CHOLESTEROL 110 ADENOSINE TRIPHOSPHATE-CITRATE LYASE (ACL) INHIBITORS 110 ANTIHYPERLIPIDEMICS -组合110抗血脂异常-Misc。110 BILE ACID SEQUESTRANTS 110 FIBRIC ACID DERIVATIVES 111 HMG COA REDUCTASE INHIBITORS 112 INTESTINAL CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS 114 MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN (MTP) INHIBITORS 114 NICOTINIC ACID DERIVATIVES 114 PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN TYPE 9 INHIBITORS 115 ANTIHYPERTENSIVES - DRUGS TO TREAT高血压.115
Sanjay Mishra 等。与心血管疾病相关的生化和病理参数。Int J Biochem Physiol 2024, 9(1): 000241。
代谢综合征 (MS) 已成为现代世界所有非传染性疾病 (NCD) 中的主要健康危害，并主要导致 2 型糖尿病 (T2DM) 和动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) [1] 等疾病的蔓延。全球与 NCD 相关的死亡中，四分之一是由动脉粥样硬化斑块引起的动脉阻塞和以冠状动脉闭塞为特征的 ASCVD 引起的，后者导致心脏病发作。此外，到 2030 年，估计每年因 T2DM 导致的死亡人数将上升 38%。相反，在印度，2016 年心血管疾病占总死亡人数的约 28%，占总伤残调整生命年 (DALY) 的 14%，而 1990 年这一比例分别为约 15% 和 7% [1]。在众多风险因素中，脂蛋白、胆固醇和甘油三酯水平的变化是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病的最大驱动因素，使其成为降低ASCVD风险的主要靶点。然而，肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体 (LDL-R) 是清除循环中超过70% LDL-c的关键介质。近年来，蛋白脂蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型 (CPSK-9) 已成为心血管医学和药理学领域最重要的药物靶点。PCSK-9 直接与 LDL-R 的 EGF-A 结构域结合，进而阻断 LDL-R 通过溶酶体降解进行循环利用 [2]。
治疗高脂血症的疗法
摘要：高脂血症是代谢紊乱性疾病之一，是常见的公共卫生问题，其特征是胆固醇、甘油三酯和/或脂蛋白水平升高，是2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病等多种疾病的危险因素。目前，治疗高脂血症的主要药物是他汀类药物和抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的单克隆抗体药物。他汀类药物长期使用的主要限制是副作用难以耐受。Evolocumab和Alirocumab是两种抗PCSK9的单克隆抗体，可有效降低他汀不耐受患者和家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），且副作用较少。然而，由于单克隆抗体的半衰期短、成本高，可能导致患者不依从用药，给患者带来巨大的经济负担。鉴于RNA在基因调控中起着关键作用，基于RNA的疗法已成为设计新型抗高脂血症药物的有力蓝图。本文，我们总结了基于RNA的治疗策略以及目前RNA药物在高脂血症治疗中的临床试验。
脂质、降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机化研究
人们普遍认为脂质对 PC 细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC 患者和健康对照者的脂质组学存在显著差异[7, 8]。观察性研究表明他汀类药物治疗可改善 PC 患者的生存率[9–11]，但也存在非统计关联[12, 13]，结果并不一致。他汀类药物和新兴脂质调节剂显示出治疗 PC 的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及随机对照试验 (RCT) 确定疗效的耗时、潜在风险和外推性较弱的缺点，尚未能够确定降脂药物靶点与 PC 之间的关联。孟德尔随机化（MR）利用与特定暴露相关的遗传变异来确定暴露与结果之间的因果关系，其证据水平高，避免了偏倚和反向因果关系，同时比 RCT 更具成本效益且劳动强度更低。此外，近年来，以药物为靶点的孟德尔随机化在潜在药物靶点的识别和疗效预测方面具有重要应用，例如发现脂蛋白脂肪酶（LPL）和 HMG-CoA 还原酶（HMGCR）是治疗或预防偏头痛的潜在药物靶点[14]，LPL 也是非酒精性脂肪肝疾病有希望的药物靶点候选者[15]，银屑病的发病机制与前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）有关[16]。