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家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症 (FH) 是一种遗传性疾病。它是一种常染色体显性遗传模式。它是一种代谢性疾病。19 号染色体的突变会导致这种疾病。19 号染色体编码低密度脂蛋白 (LDL) 受体 (LDLR) 的数据。LDLR 可以降低循环中升高的 LDL 水平，也可以维持正常的 LDL 水平。它会导致早期患心血管疾病的风险。FH 的特征是由于 LDLR 的突然变化导致血液中 LDL 水平升高，从而导致血液中 LDL 的清除率降低。斑块沉积在动脉管腔中，称为动脉粥样硬化，发生在年轻时。如果两个基因都受到影响，则为纯合 FH (HoFH)；这种情况非常罕见。当单个基因受到影响时，这种情况称为杂合 FH (HeFH)。 HoFH 比 HeFH 更早出现严重的心脏病。FH 的主要原因是 LDLR 基因突变，而其他原因包括载脂蛋白 B (apo B)、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)、LDLR 衔接蛋白 1 (LDLRAP 1) 等各种基因突变。为了预防 FH 引起的心血管危机，必须尽早诊断并有效治疗。随着医学科学的研究和进步，许多旨在降低血液中 LDL 水平的现有和新型疗法正在涌现。
理想抗血脂药物概述
动脉粥样硬化是一种影响大中型动脉的疾病，目前是许多发达国家的主要死亡原因。高血清 LDL（低密度脂蛋白）和 VLDL（极低密度脂蛋白）水平被认为是动脉粥样硬化的致病因素，而高 HDL（高密度脂蛋白）超过 60 mg/Dl 则具有保护作用。我对有关降脂药物的不同文章进行了文献综述，本综述旨在寻找理想的降脂药物，以治疗动脉粥样硬化。他汀类药物是一线抗脂血症药物，具有剂量依赖性副作用，如肌肉疼痛、神经病变、肝功能障碍和横纹肌溶解症。减少他汀类药物剂量、添加前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型抑制剂等药物、补充辅酶 Q10 和左旋肉碱是减少他汀类药物副作用的一些方法。未来对于不能耐受他汀类药物的患者和LDL达不到目标的患者，角鲨烯合酶抑制剂是最佳选择。我们重点研究了目前已有的降脂药物，其作用靶点和作用机制以及未来理想的新型降脂药物。理想的降脂药物应能达到目标血脂水平，副作用和药物相互作用较少。
脂质，降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机研究
广泛认识到，脂质对于PC细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC患者和健康对照组之间的脂质组学存在显着差异[7，8]。观察性研究表明，他汀类药物疗法改善了PC患者的存活[9-11]，但是，也存在非统计关联[12，13]，这些相关性并未显示出一致的结果。汀类药物和新兴的脂质调节剂显示出治疗PC的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及时间耗时，潜在的风险和弱的外推试验（RCT）的外推以确定疗效尚未允许鉴定降低脂质的降低药物靶标与PC之间的关联。Mendelian随机化（MR）使用与特定暴露相关的遗传变异，以确定暴露与结果之间的因果关系，而高水平的证据避免了偏见和反向因果关系，同时比RCT更具成本效益和劳动力较少。近年来，近年来，以药物为目标的门德利随机化在鉴定潜在药物靶标和预测功效方面具有重要应用疾病[15]，牛皮癣的发病机理与普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）[16]有关。
寻找PCSK9抑制剂的多效效应
经皮干预（PCI）后，经常在日常练习中观察到经皮coro卫生干预（PCI）后腹部心脏肌部肌张力，并且与远端栓塞，侧分支闭塞，解剖或血管痉挛有关。先前先前评估过几种治疗策略，包括他汀类药物，血管素转化酶抑制剂，β受体阻滞剂，尼古兰迪尔和抗血小板药物，以预防周围性心肌心肌损伤1。在其中，他汀类药物是降低周围心肌损伤2的风险最高的治疗方法，并且在PCI之前，PCI之前的常规预处理或加载了常规预处理或加载，这是当前的欧洲准则（IIA类，IIA，证据，证据，证据，证据b）3。多效效应已被认为是心脏保护作用的主要机制，因为在短期预处理（PCI前12小时至2周之前）使用汀类药物（即汀类药物）进行了益处，即太短的时间范围太短，导致明显的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低2。普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）抑制剂迅速有效地降低LDL-C水平，并降低重大的心脏外侧事件。先前的研究表明，PCSK9水平与脂蛋白代谢，炎症，血栓形成和免疫功能4之间存在潜在的关联。
降低脂质疗法的靶向策略
摘要：血脂异常的特征是脂质降低，包括总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平降低。降脂剂代表了预防或减少动脉粥样硬化，冠心病和代谢综合征进展的有效工具。汀类药物，ezetimibe和最近的前蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）抑制剂是临床降低脂质降低疗法中最有效和使用的药物。这些药物主要旨在通过不同的作用机理降低胆固醇水平。汀类药物，第一线疗法的药物（称为3-羟基-3-甲基戊二酰-COA（HMG-COA）还原酶抑制剂 - 抑制肝胆固醇合成。ezetimibe作为二线治疗可以通过抑制胆固醇吸收来降低胆固醇。最后，PCSK9抑制剂充当LDL排泄的诱导剂。尽管具有降低脂质的有益特性，但许多患者遭受了严重的副作用，给药途径或不令人满意的理化特征。对降低剂量的临床需求，生物利用度的提高以及药物动力学和药代动力学的培训导致了一种新的靶向疗法的发展，该疗法包括纳米颗粒载体，乳液或疫苗接种，通常与另一种更智能的给药形式相关。有针对性的治疗旨在单独或相互组合使用降低脂质的特性发挥更有效的药物来增强其利益作用。本综述描述了最有效的降脂药物，它们的有利和不良反应以及有针对性的治疗和替代治疗，以帮助减少或预防动脉粥样硬化过程和心血管事件。
靶向肝癌细胞中的 PCSK9 可引发代谢衰竭和铁死亡
摘要：脂质代谢失调是肝癌的共同特征，维持肿瘤细胞生长和存活必不可少。我们旨在利用这一弱点，通过靶向关键代谢因子前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 来重新连接致癌代谢中心。我们使用三种肝癌细胞系 Huh6、Huh7 和 HepG2 评估了 PCSK9 抑制的效果，并使用斑马鱼体内模型验证了结果。PCSK9 缺乏导致所有细胞系的细胞增殖受到强烈抑制。在脂质代谢水平上，PCSK9 抑制导致细胞内中性脂质、磷脂和多不饱和脂肪酸增加以及脂质氢过氧化物积累增加。分子信号分析涉及 sequestome 1/Kelch 样 ECH 相关蛋白 1/核因子红细胞 2 相关因子 2 (p62/Keap1/Nrf2) 抗氧化轴的破坏，导致铁死亡，其形态特征通过电子和共聚焦显微镜得到确认。使用斑马鱼异种移植实验验证了 PCSK9 缺乏的抗肿瘤作用。抑制 PCSK9 可有效破坏肿瘤代谢过程，诱导代谢衰竭并增强癌细胞对铁触发脂质过氧化的脆弱性。我们提供了强有力的证据支持抗 PCSK9 方法的药物重新定位以治疗肝癌。
除了他汀类药物，还有降低 LDL 胆固醇和心血管事件的新药理学靶点
血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的主要可改变风险因素，其药物治疗仍是一个备受争议的问题，不仅在最合适的脂质水平治疗范围方面，而且在最佳策略和顺序方法（分步治疗与上游治疗）方面也存在争议。目前，血脂异常管理的治疗指南侧重于降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的强度，根据患 ASCVD 的风险进行分层。除他汀类药物和依折麦布外，监管机构最近还批准了具有潜在创新作用机制的针对 LDL-C 的不同药物，包括前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型调节剂（单克隆抗体，如 evolocumab 和 alirocumab；小干扰 RNA 分子，如 inclisiran）、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂（bempedoic acid）、血管生成素样 3 抑制剂（evinacumab）和微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂（lomitapide）。了解它们的药理学方面、效益-风险概况，包括对除降低 LDL-C 以外的硬性心血管终点的影响，以及从患者角度（例如依从性）的潜在优势（本循证审查的重点）对于各医学专业的从业者来说至关重要，以尽量减少治疗惰性并支持临床实践。© 2023 作者。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/) 开放获取的文章。
心肌梗死早期启动 PCSK9 抑制可能对患者护理大有裨益
ODYSSEY OUTCOMES 试验发现，对于 1-12 个月前患有急性冠状动脉综合征 (ACS) 并接受前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制剂 alirocumab 治疗的患者，与安慰剂相比，因冠心病、心肌梗死、缺血性中风和不稳定性心绞痛而需要住院治疗的患者的死亡率显著降低 1 。随后的分析显示，随机接受 alirocumab 治疗的患者的全因死亡率也较低，有证据表明，死亡率益处一直持续到达到低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平至约 30 mg/ dL——这在新生儿的 LDL 胆固醇范围内，可以被认为是“正常的” 2,3 。该试验的一个局限性是 PCSK9 抑制剂未在出院前开始使用。这样的启动至少会导致患者初始适当处方增加，并导致更长期坚持这种疗法，因为在急性事件发生时开始的治疗往往会给患者留下更深刻的印象，即服药对于预防未来类似事件的重要性 4 。除了依从性问题之外，一个更有说服力的想法是，非常早期地开始使用 PCSK9 抑制剂可能会通过改变斑块脆弱性来改变 ACS 患者的预期临床轨迹。在本期的 EuroIntervention 中，Mehta 等人在文章中介绍的 EPIC STEMI 试验结果为早期启动强效 PCSK9 抑制的演变提供了重要一步 5 。在这项精心设计的机制试验中，共有 68 名接受直接经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 的 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 患者被随机分配接受 ali-rocumab 或假安慰剂（包括模拟注射、
降低心血管风险的新型降脂药物：超越他汀类药物
他汀类药物是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的基石。然而，即使在最佳他汀类药物治疗下，仍然存在显著的残留 ASCVD 风险。因此，临床上对能够靶向低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和其他动脉粥样硬化致病颗粒的新型降脂药物的需求尚未得到满足。在过去十年中，已经开发了几种用于治疗血脂异常的药物。Inclisiran 是一种小干扰 RNA，可靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)，其效果与 PCSK9 单克隆抗体相当。Bempedoic acid 是一种 ATP 柠檬酸裂解酶抑制剂，对于他汀类药物不耐受患者来说是一种有价值的治疗选择。第一个选择性过氧化物酶体增殖激活受体 α 调节剂 Pemafibrate 在第 2 阶段试验中显示出良好的效益-风险平衡，但大型临床第 3 期试验 (PROMINENT) 最近因后期中期分析无效而停止。高剂量二十碳五烯酸乙酯是一种改良的二十碳五烯酸制剂，显示出心血管益处。Evinacumab 是一种血管生成素样 3 (ANGPTL3) 单克隆抗体，可降低难治性高胆固醇血症患者的血浆 LDL-C 水平。针对载脂蛋白 C3 (apoC3)、ANGPTL3 和脂蛋白 (a) 的新型反义寡核苷酸已显著降低其靶分子的水平，对相关的血脂异常有益。载脂蛋白 A1 (apoA1) 被认为是一种潜在的治疗方法，可以利用高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 的动脉粥样硬化保护作用，但需要确凿的临床证据。在本综述中，我们讨论了这些除他汀类药物之外的新型降脂药物的作用方式和临床结果。
PCSK9 抑制剂和治疗目标：基于审计的专科脂质诊所评估
摘要背景：最近欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会和 NICE 指南纳入了降低 LDL 胆固醇 (LDL-C) 治疗目标对心血管有益的试验证据。动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 和/或家族性高胆固醇血症 (FH) 的治疗目标是 LDL-C <1.4mmol/L、LDL-C <1.8mmol/L 和 LDL-C 降低≥50%。现实世界中，关于前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型抑制剂 (PCSK9is) 具有增强的 LDL-C 降低效果并达到这些目标的证据有限。目的：评估在 ASCVD 和/或 FH 中使用 PCSK9is ± 口服降脂疗法 (LLT) 是否达到指南规定的 LDL-C 目标。方法：使用回顾性病例记录审查处方 PCSK9is 的成年人进行基于临床的审计。在开始 PCSK9i 治疗之前和之后收集了匿名数据。标准为达到 LDL-C <1.8mmol/L、LDL-C <1.4mmol/L 和 LDL-C 降低 ≥50%。结果：确定了 55 名接受 PCSK9is（35% 单药治疗；中位治疗持续时间 1.5 年）的患者（平均年龄 60.8 岁）（ASCVD，n=50；FH，n=18）。LDL-C 降低 ≥ 50% 的目标实现率为 80%，LDL-C <1.8mmol/L 的目标实现率为 46%，LDL-C <1.4mmol/L 的目标实现率为 24%。与 1 个额外 LLT 或 PCSK9i 单药治疗相比，≥2 个额外 LLT 能更好地实现这些目标。结论：大多数 ASCVD 和/或 FH 患者使用 PCSK9is 实现了 LDL-C 降低≥50%。实现 LDL-C <1.8mmol/L 和 <1.4mmol/L 目标的人数较少。与 PCSK9i 单一疗法相比，PCSK9is 与其他 LLT 联合疗法实现目标的次数更多。实现推荐的脂质目标可能需要更多地使用 PCSK9i 联合疗法。