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SARS-COV-2-在OMICRON变体激增期间具有突破性感染的增强疫苗受体中的特异性免疫反应
引言Covid-19美国公共卫生紧急状况在美国已经失效，但SARS-COV-2的社区水平仍然很大（1）。由于先前的感染和疫苗接种程度不同，现在人口中的SARS-COV-2免疫力高度异质（2）。此外，连续循环的SARS-COV-2变体（VOC）具有不同的免疫逃避和感染性能。这导致病毒脱落模式的变化比2020年初在祖先菌株感染期间观察到的差异更大（3，4）。了解SARS-COV-2的异质上呼吸道（URT）动力学可以使诸如测试，隔离，隔离和药物疗法等健康干预措施的知情设计。数学模型是理解观察到的病毒扩张和清除模式的机制的重要工具（5-10）。迄今为止，将SARS-COV-2动态模型拟合到病毒载荷轨迹的研究估计了先天和获得的免疫反应的时间和预测的传播参数，包括超级公民事件（11-23）。这些模型促进了关键量的估计值，例如感染周期的预期持续时间和峰值病毒负荷相对于症状发作的时间（21、22、24、25）。他们还提供了一种测试治疗方案的理论手段，并预测症状发作的5天内治疗可能与较高的疗效有关（12、23、24、26、27），这一结果在多次临床试验中已得到验证（28-30）。Hay等。 使用统计Hay等。使用统计这些模型也是第一个表明在早期抗病毒治疗的背景下可能发生病毒反弹的模型（12）。然而，早期建模研究仅考虑了来自少数受感染个体的数据（12、20-27、31-34），并且通常完全是从先前未感染和/或未接种疫苗的人群中汲取的（14）。另一个一致的限制是，大多数可用数据在感染的预症状阶段没有捕获早期时间点。模型结果不容易概括为当前的SARS-COV-2条件。国家篮球协会（NBA）的每日测试计划发生在2020年6月至2022年1月之间的2,875种感染，跨越了Alpha，Delta和早期Omicron VOC Waves，以及疫苗和增强剂的滚动。
利用噬菌体展示技术改善肽的药代动力学
摘要：噬菌体展示是一种多功能方法，常用于发现针对疾病相关生物标志物的肽。该技术的主要优势在于亲和力选择（也称为生物淘选）的简便性和成本效益，可用于识别新肽。虽然识别具有最佳结合亲和力的肽相对简单，但所选肽的药代动力学通常被证明是次优的。因此，仔细考虑实验条件，包括选择使用体外、原位或体内亲和力选择，对于生成具有高亲和力和特异性并表现出理想药代动力学的肽至关重要。具体而言，体内生物淘选或体外、原位和体内亲和力选择的组合已被证明会影响肽和肽结合纳米粒子的生物分布和清除。此外，还必须考虑肽和纳米粒子之间性质的显著差异。虽然肽的生物分布主要取决于生理化学性质，并且可以通过氨基酸修饰进行改变，但纳米颗粒的大小和形状也会影响吸收和分布。因此，优化所需的药代动力学特性应是生物淘选策略中的一个重要考虑因素，以便能够选择有效靶向体内生物标志物的肽和肽结合纳米颗粒。
FL058的体外药代动力学/药效学（一种新型β-内酰胺酶抑制剂）与甲苯丙胺酶产生的肠含量 div>相结合
抗菌剂的广泛使用导致抗药性细菌迅速增加。在这种背景下，以革兰氏阴性杆菌为代表的多药抗性细菌的检测率正在增加，这对临床实践中的抗感染治疗构成了巨大挑战。根据Chinet（www.chinets.com）的数据，抗菌监测网络，肺炎肺炎的抗性率从2005年的2.9％增加到2021年的24.4％。对于大肠杆菌，对美皮烯的抗性率达到1.4％ - 2.1％。肠杆菌对β-内酰胺抗生素的抗性的主要机制是β-内酰胺酶的产生。根据Ambler分类系统：A类（例如，扩展的光谱β-乳糖酰胺酶，ESBLS；和K. pneumoniae Carbapenemases，KPCS，KPCS），B级（E.G. B（E.G.，New Delhi Metallo-Beta-lactacamase s clange n n s Clance），头孢菌素酶）和D类（例如奥沙素酶，奥沙西斯）。对碳苯甲酸肠杆菌（CRE）的一项大型研究调查显示，KPC是最普遍的β-内酰胺酶，NDMS是K.肺炎K.肺炎的第二普遍β-内酰胺酶（Wang等，2018）。近年来，在耐碳青霉烯烃的碳青霉烯氏菌中已经变得越来越普遍（Tangden和Giske，2015； Yin等，2017）。考虑到上述β-乳糖酶的多样性，研究人员已密切关注新型广谱β-内酰胺酶抑制剂的发展（Shlaes，2013; Bush，2015; Vanscoy等，2016； 2016; Bhagwat等，2019）。目前，已销售了非贝氏乳酰胺结构的新型β-内酰胺酶抑制剂，包括阿维比巴坦，里贝塔姆和瓦博尔巴氏菌。Relebactam和Vaborbactam都不能抑制D类β-内酰胺酶。fl058是一种新型的焦油二氯辛烷（DBO）β-内酰胺酶抑制剂，其结构和活性类似于Avibactam。它主要抑制A类，C类和某些D类β-内酰胺酶，但不抑制NDMS（Sharma等，2016）。一项体外敏感性研究（待发表）表明，与阿维巴丹不同，仅FL058在大肠杆菌上具有某些抑制活性。Meropenem与4μg/ml FL058结合使用NDM-生产大肠杆菌（MIC 90 = 0.5 mg/l）的最小抑制浓度（MIC）的显着较低，对NDM产生的NDM抑制作用的作用显着降低，而NDM产生的K. pneumoniae（MIC 50 = 0.25 mg/l，MIC 90 = 4 MIC 90 = 4 MIC 90 = 4 MIC 90 = 4 MIC 90 = 4 M MIC 90 = 4 M MIC 90。一项完整的I期临床试验显示，FL058具有良好的安全性，耐受性和药代动力学（PK）特征（Huang等，2023）。体外药代动力学/药效学（PK/PD）模型已成为筛查β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂疗法的剂量方案的重要工具（MacGowan等，2016; Vanscoy et al。，2016; MacGowan et al。它们也可以用来评估暴露于β-内酰胺抗生素/β-乳酰胺酶抑制剂的相关性与菌落计数的变化之间的相关性。随后对暴露响应关系的分析又可以支持剂量选择。鉴于此，这项研究模拟了FL058与MeropeNem在体外模型中结合使用的临床给药方案，以发现两种药物的最佳成分比和最佳的PK/PD指数和两种药物组合治疗的靶标。鉴于此，这项研究模拟了FL058与MeropeNem在体外模型中结合使用的临床给药方案，以发现两种药物的最佳成分比和最佳的PK/PD指数和两种药物组合治疗的靶标。
单剂量肠内大麻二醇和大麻二醇富含大麻的药代动力学和耐受性
大麻素及其代谢产物的药代动力学和耐受性在肠内施用八匹马中确定了商业CBD/富含CBDA的大麻油产品。每匹马均施用2 mg/kg或8 mg/kg CBD/CBDA或在随机跨界设计中没有治疗。串行血清样品。血浆化学分析在0 h和24 h时进行。在24小时内记录了重要参数，计算法和盲目的评估和步态评估。石油给药后48小时跟踪肥料产量和胃肠道过渡时间。在2 mg/ kg组中，CBD和CBDA的最大浓度分别为5.2和36.95 ng/ ml； 8 mg/ kg组中的40.35和353.56 ng/ ml。由于缺乏高于CMAX以上的较低可量化极限的时间点，而在8 mg/ kg组中为7.75 h，因此未计算2 mg/ kg CBD处理的中间半衰期。CBDA吸收是双相。还报道了四氢大麻酚，四氢大麻酚，大麻抗酸和7-羧基大麻二酚的药代动力学参数。在治疗组之间，在任何测量的耐受性参数中均无显着差异。单剂量肠内给药富含8 mg/kg的CBD/CBDA提取物似乎不会在马中产生神经系统，行为或胃肠道作用。
INI-822的临床药代动力学，一种小分子抑制剂，hsd17b13
1。Abul-Husn NS等。 一种蛋白质截短的HSD17B13变体和免受慢性肝病的保护。 NEJM 2018; 378：1096-1106。 2。 ma y等。 Handelman SK。 17-羟基类固醇脱氢酶13是一种肝视黄醇脱氢酶，与非酒精性脂肪肝病的组织学特征相关。 Hepatology 2019; 69：1504-1519。 3。 Luukkenon等。 羟基固醇17-β脱氢酶13变体增加磷脂，并预防非酒精性脂肪肝病中的纤维化。 JCI Insight 2020; 5（5）：E132158。 4。 Qadri等。 磷脂酰胆碱代谢在非酒精性脂肪肝病中的异质性，J乙醇2022 5。 Luck等。 人类二元蛋白相互作用的参考图。 2020年4月； 580（7803）：402–408。 doi：10.1038/s41586-020-2188-x 6。 McReynolds等。 ini-822：靶向HSD17B13，这是一种经遗传验证的慢性肝病靶标，在NASH模型中具有较小的分子抑制剂。 Hepatol 2022 76：S1-S1564，2022年10月。 6。 McReynolds等。 临床前药效学研究小分子对HSD17B13的小分子抑制INI-822 J乙醇2023Abul-Husn NS等。一种蛋白质截短的HSD17B13变体和免受慢性肝病的保护。NEJM 2018; 378：1096-1106。 2。 ma y等。 Handelman SK。 17-羟基类固醇脱氢酶13是一种肝视黄醇脱氢酶，与非酒精性脂肪肝病的组织学特征相关。 Hepatology 2019; 69：1504-1519。 3。 Luukkenon等。 羟基固醇17-β脱氢酶13变体增加磷脂，并预防非酒精性脂肪肝病中的纤维化。 JCI Insight 2020; 5（5）：E132158。 4。 Qadri等。 磷脂酰胆碱代谢在非酒精性脂肪肝病中的异质性，J乙醇2022 5。 Luck等。 人类二元蛋白相互作用的参考图。 2020年4月； 580（7803）：402–408。 doi：10.1038/s41586-020-2188-x 6。 McReynolds等。 ini-822：靶向HSD17B13，这是一种经遗传验证的慢性肝病靶标，在NASH模型中具有较小的分子抑制剂。 Hepatol 2022 76：S1-S1564，2022年10月。 6。 McReynolds等。 临床前药效学研究小分子对HSD17B13的小分子抑制INI-822 J乙醇2023NEJM 2018; 378：1096-1106。2。ma y等。Handelman SK。17-羟基类固醇脱氢酶13是一种肝视黄醇脱氢酶，与非酒精性脂肪肝病的组织学特征相关。Hepatology 2019; 69：1504-1519。3。Luukkenon等。羟基固醇17-β脱氢酶13变体增加磷脂，并预防非酒精性脂肪肝病中的纤维化。JCI Insight 2020; 5（5）：E132158。4。Qadri等。 磷脂酰胆碱代谢在非酒精性脂肪肝病中的异质性，J乙醇2022 5。 Luck等。 人类二元蛋白相互作用的参考图。 2020年4月； 580（7803）：402–408。 doi：10.1038/s41586-020-2188-x 6。 McReynolds等。 ini-822：靶向HSD17B13，这是一种经遗传验证的慢性肝病靶标，在NASH模型中具有较小的分子抑制剂。 Hepatol 2022 76：S1-S1564，2022年10月。 6。 McReynolds等。 临床前药效学研究小分子对HSD17B13的小分子抑制INI-822 J乙醇2023Qadri等。磷脂酰胆碱代谢在非酒精性脂肪肝病中的异质性，J乙醇2022 5。Luck等。 人类二元蛋白相互作用的参考图。 2020年4月； 580（7803）：402–408。 doi：10.1038/s41586-020-2188-x 6。 McReynolds等。 ini-822：靶向HSD17B13，这是一种经遗传验证的慢性肝病靶标，在NASH模型中具有较小的分子抑制剂。 Hepatol 2022 76：S1-S1564，2022年10月。 6。 McReynolds等。 临床前药效学研究小分子对HSD17B13的小分子抑制INI-822 J乙醇2023Luck等。人类二元蛋白相互作用的参考图。2020年4月； 580（7803）：402–408。doi：10.1038/s41586-020-2188-x 6。McReynolds等。ini-822：靶向HSD17B13，这是一种经遗传验证的慢性肝病靶标，在NASH模型中具有较小的分子抑制剂。Hepatol 2022 76：S1-S1564，2022年10月。6。McReynolds等。临床前药效学研究小分子对HSD17B13的小分子抑制INI-822 J乙醇2023
钙调神经酶抑制剂剂量变化后肾脏移植受者的扭矩Teno病毒血浆负荷的动力学
1。Pocosi D，Antonelli G，Pistello M，Maggi F. Torquetenovirus：从长凳到床边的人类病毒素。临床微生物感染。2016; 22（7）：589 -593。2。Doberer K，Haupental F，Nackenhorst M等。扭矩Teno病毒载荷与肾移植受者的亚临床同种异体反应性有关：前瞻性观察试验。移植。2021; 105（9）：2112- 2118。3。Schiemann M，Puchhammer -StöcklE，Eskandary F等。扭矩Teno病毒载荷 - 与肾移植后抗体介导的重新结合的逆关联。移植。2017; 101（2）：360 -367。4。Strassl R，Doberer K，Rasoul -Rockenschaub S等。扭矩Teno病毒用于急性活检的风险分层 - 在肾脏移植受体中证明了同种异体反应性。J感染。2019; 219（12）：1934年-1939。5。Strassl R，Schiemann M，Doberer K等。扭矩Teno病毒病毒血症的定量是肾脏同种异体移植受体中传染病的前瞻性生物标志物。J感染。2018; 218（8）：1191- 1199。6。Gottlieb J，Reuss A，Mayer K等。肺移植后（Vigilung）研究方案的病毒负荷 - 引导性免疫抑制。试验。2021; 22（1）：48。7。Haupenthal F，Rahn J，Maggi F等。试验。2023; 24（1）：213。8。Thaunat O.道教研究。9。Am J移植。一项多中心，患者和评估者盲目的，非下等，随机和受控的II期试验，以比较肾脏移植接受者的标准和扭矩Teno病毒的免疫抑制，在移植后的第一年：TTVGuideIT：TTVGUIDEIT。（个人通讯，2023年10月20日）。Doberer K，Schiemann M，Strassl R等。扭矩TENO病毒用于肾移植受体中移植物排斥和感染的风险分层 - 一项前瞻性观察试验。2020; 20（8）：2081- 2090。10。gorzer I，Haupental F，Maggi F等验证血浆扭矩TenO病毒载荷，该病毒载量施加了CE认证的PCR，用于肾脏移植后的排斥和感染的风险分层。J Clin Virol。2023; 158：105348。11。Jaksch P，GörzerI，Puchhammer -StöcklE，BondG。固体器官移植中的综合免疫监测：通向Teno Teno病毒 - 引导性免疫抑制的道路。移植。2022; 106（10）：1940年 - 1951年。12。Maggi F，Pifferi M，Fornai C等。急性呼吸道疾病儿童的鼻分泌物中的 TT病毒：与病毒血症和疾病严重程度的关系。 J Virol。 2003; 77（4）：2418 -2425。 13。 Regele F，Heinzel A，Hu K等。 在肾脏移植受体中停止霉酚酸2周，疫苗接种不会增加对SARS -COV -2疫苗接种的反应，这是一项非随机，受控的先导研究。 前药。 2022; 9：914424。 14。 Benning L，Reineke M，Bundschuh C等。TT病毒：与病毒血症和疾病严重程度的关系。J Virol。2003; 77（4）：2418 -2425。13。Regele F，Heinzel A，Hu K等。 在肾脏移植受体中停止霉酚酸2周，疫苗接种不会增加对SARS -COV -2疫苗接种的反应，这是一项非随机，受控的先导研究。 前药。 2022; 9：914424。 14。 Benning L，Reineke M，Bundschuh C等。Regele F，Heinzel A，Hu K等。在肾脏移植受体中停止霉酚酸2周，疫苗接种不会增加对SARS -COV -2疫苗接种的反应，这是一项非随机，受控的先导研究。前药。2022; 9：914424。14。Benning L，Reineke M，Bundschuh C等。定量扭矩Teno病毒负载，以监测肾脏移植受体免疫抑制治疗的短期变化。移植。2023; 107：e363 -e369。15。Bischof N，Hirsch HH，Wehmeier C等。首先降低钙调神经酶抑制剂，用于治疗肾脏移植后的BK多瘤病毒复制：长期结局。肾词表盘移植。2019; 34（7）：1240-1250。16。Ginevri F，Azzi A，Hirsch HH等。对多瘤病毒BK复制的前瞻性监测和在小儿肾脏受体中空虚的干预的影响。Am J移植。2007; 7（12）：2727- 2735。
文档编号：MAN-000055修订
一般而言，FDA的指导文件并未确定合法可执行的责任。相反，指南描述了该机构对某个主题的当前思考，除非引用特定的监管或法定要求，否则应仅将其视为建议。在代理指导中应使用该单词，这意味着建议或建议某事，但不是必需的。II。 背景肾脏参与消除许多药物。 一种不变的药物或其代谢产物的肾脏排泄程度是肾小球过滤，管状分泌，管状重吸收以及肾脏中代谢的净结果。 2主要通过肾脏排泄消除药物时，肾功能不全的患者经常具有不同的PK，并且可能需要与肾功能正常的患者不同的推荐剂量。 肾功能受损通常会降低药物或其代谢产物的肾脏排泄。 但是，肾功能受损也与吸收，血浆蛋白结合或药物分布的变化有关。 肾功能受损会改变肝脏和肠道中的某些药物代谢和转运途径。因此，肾功能障碍也有可能影响主要被非肾脏清除的药物。 3,4这些变化在肾功能严重受损的患者中尤其突出，并且尚未接受肾脏替代疗法治疗的肾衰竭的患者。 这些主题是一个积极研究的领域，这项研究的发现可能会在将来为FDA指导提供信息。 iii。II。背景肾脏参与消除许多药物。一种不变的药物或其代谢产物的肾脏排泄程度是肾小球过滤，管状分泌，管状重吸收以及肾脏中代谢的净结果。2主要通过肾脏排泄消除药物时，肾功能不全的患者经常具有不同的PK，并且可能需要与肾功能正常的患者不同的推荐剂量。肾功能受损通常会降低药物或其代谢产物的肾脏排泄。但是，肾功能受损也与吸收，血浆蛋白结合或药物分布的变化有关。肾功能受损会改变肝脏和肠道中的某些药物代谢和转运途径。因此，肾功能障碍也有可能影响主要被非肾脏清除的药物。3,4这些变化在肾功能严重受损的患者中尤其突出，并且尚未接受肾脏替代疗法治疗的肾衰竭的患者。这些主题是一个积极研究的领域，这项研究的发现可能会在将来为FDA指导提供信息。iii。由于上述考虑因素，重要的是要在肾脏损伤患者中表征药物的PK以提供适当的剂量建议。例外，肾功能受损不太可能将PK改变为临床意义，在III.B节中描述了临床意义。可能不保证专门研究的情况。考虑肾功能障碍研究的考虑因素建议的药物剂量通常与主要临床研究中使用的剂量相同，该剂量支持该药物的安全性和有效性。但是，主要临床研究中的资格标准有时排除了肾功能受损的患者。为了解决这个问题，FDA建议在药物开发中表征肾功能受损对药物的PK的影响，以便患有
引用li g，sun y and zhu l（2024），机器学习的应用与种群药代动力学相结合以改善V
反应（Ye等，2016）。然而，万古霉素药代动力学参数的选择仍然存在争议，包括槽浓度，清除等（Ghasemiyeh等人，2023年）。种群药代动力学（PPK），将经典的药代动力学建模与种群统计建模相结合。万古霉素一直是成年人中许多PPK研究的主题（Aljutayli等，2020； Lindley等，2023）。已经表明，可以在中国成年患者中对万古霉素的种群药代动力学建模（He等，2014； Gao等，2018）。PPK研究万古霉素对于指导临床剂量很重要。但是，PPK模型可能不足以预测单个药代动力学参数。机器学习（ML）是一种数据驱动的方法，它使用培训数据来学习如何通过各种算法完成任务，然后就特定事件做出决策和预测。在药代动力学中，机器学习允许进行分析和预测（Ota和Yamashita，2022； Wang等，2023）。机器学习和人口药代动力学的结合是药物研发的新工具（Zhu等，2022； Damnjanovic等，2023）。据报道，机器学习与PPK方法相结合可以改善对新生儿六种药物的单个清除率的预测（Tang等，2021）。但是，在成年患者中很少有类似的研究。如今，在机器学习的领域，生产了许多模型。 额外的树回归模型（Geurts等，2006），是一种综合学习如今，在机器学习的领域，生产了许多模型。额外的树回归模型（Geurts等，2006），是一种综合学习决策树回归模型（Kaminski等，2018）是一种回归算法，它使用决策树作为基本模型，该算法通过将输入变量划分为多个特征并根据这些功能构建决策树来拟合数据。梯度提升决策树（Si等，2017）是一种基于集成学习的算法，它通过将多个决策树模型集成在一起来拟合数据。极端梯度提升（Chen and Guestrin，2016）是一种有效的梯度增强算法，它通过使用贪婪算法来选择用于拆卸的最佳功能来最大程度地减少损失函数。
针对机器人辅助的细胞治疗产品的制造 通过脉冲激光沉积在石墨烯上的远程外氧化物远程外观上的生长动力学控制 数字病理中人工智能的未来 达到LFP电池的强大状态估计 商业车队中的电池电动汽车 人脑活动的时空复杂性结构 碳纳米功能化的大孔镍泡沫 内质网应激和过敏性接触性皮炎的炎症反应 整个生命周期的皮层卷 - RWTH出版物
通过2D材料的远程外观远处为研究和应用打开了新的机会，克服了经典外观的某些局限性，并允许创建独立层。然而，将石墨烯作为金属氧化物远程外观的2D中间剂具有挑战性，尤其是当通过脉冲激光沉积（PLD）进行时。石墨烯层可以很容易地在通常施加的高氧气压力下氧化，并且血浆羽流的高度动力学颗粒的影响会导致严重的损害。在这项研究中，解决了这两个方面：氩气被作为惰性背景气体引入，以避免氧化并减少血浆物种对石墨烯的动力学影响。激光斑点尺寸被最小化以控制等离子体的羽流和颗粒通量。作为模型系统，钛酸锶（Sto）是在石墨烯缓冲的STO单晶上生长的准同性恋。拉曼光谱法以评估石墨烯层的2 d，g和d带指纹，并评估沉积后层中层的缺陷结构。我们的结果证明，通过降低激光斑点大小和使用高氩增压提供了对生长动力学的控制，这提供了一种关键策略，以保存PLD期间缺陷密度低的石墨烯，同时允许结构相干氧化物层的一层生长。该策略可能会概括为许多复杂氧化物的PLD远程外延，为使用广泛可访问的PLD工艺将2D材料与复杂氧化物集成开辟了道路。
革命性药代动力学：AI驱动分析的曙光
本社论探讨了人工智能（AI）如何彻底改变药代动力学科学（PK）。它讨论了常规PK分析的挑战以及AI如何改变了这一领域。它突出了人工智能（AI）在预测化学结构的药代动力学方面的希望及其在药理学的多个方面的应用，包括剂量定制和药物相互作用。此外，它强调了道德问题和开放性对AI应用的重要性，尤其是在药代动力学预测和数据集适应方面。讨论了PK中AI的未来指示，并创建了正在设想的全包AI药代动力学/药物计量计量软件。药物发现和患者护理可以在该软件的帮助下转变为更个性化和有效的医疗保健解决方案，该软件可以处理数据清洁，模型选择和监管报告准备等任务。社论强调了AI在改善药物科学方面的重要性，同时敦促谨慎和团队合作在导航其在药代动力学中的可能用途。