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靶向犬尿氨酸通路：癌症和免疫细胞间代谢串扰的另一种治疗机会
最近的研究表明，代谢重编程通过色氨酸分解代谢的犬尿氨酸途径 (KP) 在癌症相关药物耐药性中发挥着关键作用。该途径由吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 驱动，通过营造免疫抑制环境促进免疫逃避并促进肿瘤进展。在 IDO1 抑制剂与免疫检查点抑制剂 (ICI) 联合使用的 III 期研究中，联合疗法无效。在这篇综述中，我们回顾了当前的进展，探索了未来的方向，并强调了在适当的患者群体中双重抑制 KP 限速酶 IDO1 和色氨酸 2,3-双加氧酶-2 (TDO2) 的重要性。我们认为双重抑制可以最大限度地发挥 KP 抑制的治疗潜力。此外，我们还深入研究了癌症中复杂的细胞相互作用以及肿瘤微环境 (TME) 内的代谢依赖性。我们将讨论临床前研究、最近的临床试验和有前景的治疗组合的见解，以阐明和促进 KP 研究癌症相关结果的明确方向。
由口腔微生物群失调引起的犬尿氨酸，由……引起
摘要 背景 慢性束缚应激 (CRS) 是一种促癌因素。但其潜在机制尚不清楚。目的 我们旨在研究 CRS 是否通过改变口腔微生物群和相关代谢物来促进头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)，以及犬尿氨酸 (Kyn) 是否通过调节 CD8 + T 细胞来促进 HNSCC。设计 4-硝基喹啉-1-氧化物 (4NQO) 处理的小鼠暴露于 CRS。用 4NQO 处理的无菌小鼠接受来自 CRS 或对照小鼠供体的口腔微生物群移植。对小鼠唾液、粪便和血浆样本进行 16S rRNA 基因测序和液相色谱-质谱分析，以研究其微生物群和代谢物的变化。使用 4NQO 诱导的 HNSCC 小鼠模型研究了 Kyn 对 HNSCC 的影响。结果 CRS 小鼠的 HNSCC 和口腔微生物失调发生率高于无 CRS 对照小鼠。在 CRS 暴露下，假单胞菌和韦荣球菌种增多，而某些口腔细菌（包括棒状杆菌和葡萄球菌种）减少。此外，在暴露于 4NQO 治疗的无菌小鼠中，CRS 改变的口腔微生物群促进了 HNSCC 的形成，导致口腔和肠道屏障功能障碍，并诱导宿主代谢组转变，导致血浆 Kyn 增加。在应激条件下，我们还发现 Kyn 激活了肿瘤反应性 CD8 + T 细胞中的芳烃受体 (AhR) 核易位和去泛素化，从而促进 HNSCC 肿瘤发生。结论 CRS 诱导的口腔微生物群失调在 HNSCC 中起促肿瘤发生作用，并可影响宿主代谢。从机制上讲，在压力条件下，Kyn 通过去泛素化稳定 AhR，从而促进 CD8 + T 细胞耗竭和 HNSCC 肿瘤发生。
Kynurenine途径在心血管疾病中的作用
Kynurenine途径（KP）是大多数哺乳动物生物的色氨酸代谢的主要途径，其下游代谢物积极参与各种生理和病理过程。吲哚胺2,3-二氧酶（IDO）和色氨酸2,3-二加氧酶（TDO）用作KP的初始和关键酶，IDO在心血管疾病中起重要而复杂的角色。已经观察到多种KP代谢物在各种心血管疾病中表现出血浆中的浓度升高，例如动脉粥样硬化，高血压和急性心肌梗塞。多项研究表明，kynurenine（Kyn）可以作为几个不良心血管事件的潜在生物标志物。此外，Kynurenine及其下游代谢产物在炎症中具有复杂的作用，在不同条件下对炎症反应表现出抑制性和刺激作用。在动脉粥样硬化中，IDO的上调刺激了Kyn的产生，介导芳烃受体（AHR）诱导的血管炎性肿瘤的加剧并促进泡沫细胞形成。相反，在动脉钙化中，这种介导减轻了血管平滑肌细胞的成骨分化。此外，在心脏重塑中，Kyn介导的AHR激活加剧了病理左心室肥大和纤维化。针对KP成分的干预措施，例如IDO抑制剂，3-羟基氰基酸和蒽酸，表现出心血管保护作用。本综述概述了KP在冠状动脉粥样硬化，动脉钙化和心肌疾病中的机理作用，突出了KP在心血管疾病中的潜在诊断，预后和治疗价值的潜在诊断，预后和治疗价值，从而为未来研究提供了相关药物的开发和应用的新颖见解。
与患者del妄有关的kynurenine途径
对促进特定效果的因素的充分理解仍然难以捉摸。在JCI，Watne等人的这一问题中。报告了来自586例住院或不del妄的患者的配对血清和脑脊液（CSF）样品的多机构研究结果。div> de妄的主题具有较高浓度的QA和其他KP活性产物（4）。作者提出，全身性炎症激活吲哚胺2,3二氧酶（IDO），可以通过干扰素信号诱导，并在多种细胞中表达，包括驻留在大脑中的细胞。kp活性，该酶在肝脏中表达，并由糖皮质激素和胰高血糖素诱导。IDO和TDO酶活性促进了免疫调节KP的TRP，从理论上讲，在褪黑激素和5-羟色胺途径的代谢中较少可用，它们分别是睡眠和情绪不可或缺的。IDO和TDO酶活性增加了Kyn水平，可以在CSF中测量，CSF是核内脑浓度的代理指标。结果表明血清和CSF水平与del妄的存在相关，引入了很容易获得的血清d妄生物标志物的可能性（4）。只有一个分析的时间点限制了Watne等人的解释。研究（4），从而损害了关于KP活动和del妄之间关系的问题。但是，应考虑到这些技术只能在脑实质中大致近似浓度。解决此问题将需要通过多血清血液和CSF绘制或使用CNS植入的微透析导管或腰部排水管来进行纵向评估。解释研究结果的另一个限制因素是研究结果是相关的
左DLPFC活性与血浆kynurenine水平有关，可以预测主要抑郁症的治疗反应
建议将抗抑郁药作为中度至重度抑郁症的第一线治疗。但是，对抗抑郁治疗的反应和缓解率仍然令人失望。迄今为止最大的务实治疗抑郁症的务实临床试验是缓解抑郁症（Star * d）试验的测序治疗替代方法，报告说，只有48.6％的患者对初始抗抑郁药治疗有反应，而36.8％的患者可以缓解缓解。2要客观地评估治疗的效率和预后，并选择适当的治疗，有必要准确评估对特定抗抑郁药反应的抑郁症的特征，并开发有助于预测治疗效率的生物标志物。在遗传变异，基因表达培养，蛋白质组学，代谢组学，神经内科学，电生理学和神经影像学的遗传变异，基因表达培养，蛋白质组学和神经影像学领域已经报道了抑郁症患者治疗反应的几种有希望的生物标志物。3建立治疗反应生物标志物
引用：Anderson EW，Fishbein J，Hong J等。喹啉酸是一种kynurenine/色氨酸途径代谢产物，与认知受损的TES div>相关联 抗DSDNA抗体之间的临床意义是多种流量免疫测定和crithidia luciliae分析中的多种种族种族群体 补充方法 在全身性红斑狼疮的Belimimab处理后T细胞分析变化的高维分析
抽象目标干扰素-Alpha是SLE发病机理的重要原因，它诱导了Kynurenine/Throptophan（Kyn/TRP）途径的酶2,3-二氧酶。这会导致Kyn/TRP途径代谢产物，喹啉酸（QA），N-甲基D-天冬氨酸谷氨酸助剂受体（NMDAR）激动剂和kynurencic Acidist（KA），NMDAR抗体机的潜在神经毒性失衡。我们确定了SLE中是否与认知功能障碍（CD）和抑郁症相关的QA/KA比率。方法这项横断面研究包括74名SLE和74个健康对照（HC）受试者。一切都没有神经精神疾病的史。血清代谢产物水平（Kyn，TRP，QA，KA）同时测量认知评估（自动神经心理评估指标（ANAM），2×2阵列），情绪和疼痛，并在SLE和HC之间进行比较。SLE中的多变量建模用于评估与认知性能和抑郁症的代谢产物的关联。结果血清KYN/TRP和QA/KA比率在SLE与HC相比升高（P <0.0001）。SLE在五个ANAM测试中的四项（全p≤0.02）和2×2阵列（p <0.01）中的表现要比HC差，并且抑郁得分较高（p <0.01）。在SLE，升高的QA/KA比率与匹配性能（MTS），工作记忆和视觉空间处理任务（P <0.05）相关。具有QA/KA比率升高的SLE受试者的抑郁几率也略高，但这并没有达到显着性（P = 0.09）。SLE中的多变量建模证实了在考虑潜在的混杂因素时，质量保留量比/ ka比与MTS性能差之间的关联（p <0.05）。结论升高血清KYN/TRP和QA/KA比率确认SLE中的Kyn/TRP途径激活。增加的质量质量/KA比率与认知差差之间的新型关联支持该途径作为SLE介导的CD的潜在生物标志物或治疗靶标的进一步研究。