编码层粘连蛋白A和C(层粘连蛋白A/C)的LMNA基因(核层层的主要成分)会导致包括扩张心肌病(DCM)在内的椎板病,但尚未完全阐明潜在的分子机制。在此,通过利用单细胞RNA测序(RNA-SEQ),使用测序(ATAC-SEQ),蛋白质阵列和电子显微镜分析来实现转疗酶 - 可访问的染色质测定,我们表明,通过转疗法造成型号的结构成熟,不足在核膜上,Q353R -LMNA - 相关DCM的发病机理是基础的。抑制河马途径可挽救TEAD1在LMNA突变体心肌细胞中通过TEAD1挽救心脏发育基因的失调。来自DCM患者具有LMNA突变的患者心脏组织的单细胞RNA-Seq,证实了TEAD1靶基因的表达失调。我们的结果提出了一种用于转录失调作为LMNA相关DCM的潜在治疗方法的信息。
层蛋白(NL)。控制基因组与 NL 相互作用的因素在很大程度上仍然难以捉摸。在这里,我们确定 DNA 拓扑异构酶 2 beta(TOP2B)是这些相互作用的调节器。TOP2B 主要与 LAD 间(iLAD)染色质结合,其消耗导致 LAD 和 iLAD 之间的基因组分区部分丢失,这表明其活性可能保护特定 iLAD 免于与 NL 相互作用。TOP2B 消耗对 LAD 与层蛋白 B 受体(LBR)相互作用的影响大于与层蛋白的相互作用。尽管两种蛋白质在基因组中的位置不同,但 LBR 消耗的表型模拟了 TOP2B 消耗的影响。这表明在 NL 组织基因组的互补机制。事实上,TOP2B 和 LBR 的共同消耗会导致部分 LAD/iLAD 倒置,反映了致癌基因诱导衰老的典型变化。我们提出,由 iLAD 中的 TOP2B 和 LAD 中的 LBR 控制的协调轴维持着基因组在 NL 和核内部之间的划分。关键词:层粘连结构域、DNA 拓扑结构、DNA 拓扑异构酶、基因组组织、核外围、层粘连蛋白 B 受体、NE 系链。重点:
蛋白质印迹分析显示,人类冠状动脉(≤30 岁、≥58 岁)和小鼠主动脉(3 周龄、65 周龄、109 周龄)中层蛋白 A/C 表达随年龄而下调。小鼠主动脉的流式细胞术分析显示,层蛋白 A/C 下调发生在内皮细胞 (EC) 和血管平滑肌细胞中,但不发生在外膜细胞中。EC 特异性层蛋白 A/C 消融(Ldlr-/- Lmnaflox/floxCdh5-CreERT2)的小鼠表现出出生后生长缺陷、动脉收缩压升高和寿命缩短。此外,这些小鼠的主动脉环显示内皮依赖性血管舒张功能受损,与 12 周龄对照组相比,野生型 114 周龄小鼠也观察到了这种情况。超声心动图研究显示,年轻和年老的 Ldlr-/- Lmnaflox/floxCdh5-CreERT2 小鼠均存在舒张功能障碍,这与心脏胶原沉积增加和血清 NT-proBNP 水平升高有关。高通量组学研究显示 Ldlr-/-Lmnaflox/floxCdh5-CreERT2 小鼠的几个生物过程发生了改变,表明存在内皮功能障碍,包括 Nos3 表达减少和一氧化氮信号通路中断。
后代或Hutchinson-Gilford综合征是一种罕见的疾病,其特征是加速性衰老。据估计,有400万活出生有记忆,目前约有400名儿童被诊断出患有这种疾病。出生时没有发育,症状出现大约一年后出生,而后代患者的平均寿命为14岁。以及特征性的身体特征,例如大头,小的面部特征和秃发,患有联合问题和心脏病的儿童可能导致致命的心脏病发作或中风。在2003年,科学家发现层粘连蛋白A基因中的单点突变(GGC> GGT)是后代的遗传疾病驱动器。点突变导致层蛋白A蛋白的截断,从而导致细胞中核膜的稳定。截短的层蛋白A蛋白也称为孕激素。核膜不稳定的影响导致转录,线粒体功能障碍以及加速细胞死亡和衰老的失调。在受外部力量(例如心血管和肌肉骨骼组织)的组织中显着看到了这些作用。
Gabrelle至1.5.5和Jaina 1,Moduu Lamin Fena Check,船1,Mahammed Manage 1,Cho Goods Glaje 13疫苗和Imunity主题,MRC绅士Schoroen的Schorone的Schoone
该政策是在由国家气候委员会成员组成的技术工作组的指导下制定的。项目团队对TWG成员以及他们监督的八个任务团队的工作表示深切的感谢。TWG的成员是:foday conteh,dep。水资源部主任;首席顾问Bubu Pateh Jallow离开。水资源; UNFCCC焦点Alpha Jallow离开。水资源;计划部主任Alagie Fadera;财政部巴卡里·克鲁巴利(Bakary Krubally); Hassan Jallow,DPS,农业部; Anna Mbenga,首席渔业官,离开。渔业;能源部规划师Saidou Badgie;环境部首席官员Bubacar Jallow; Mbanyang Njie,PAS,Moeccwfw; Ousman Sowe,PS,Moeccwfw; GRTS计划经理Ismaila Senghore; Karamo Keita,Ass.Ex.Director,Isra; Tango导演Ousman Yabo; Naosu P.O. Mutarr Jammeh; Robert Thomas,BDO,GCCI; Ndey Fatou Jobe,屁股。ex.Director,妇女局;塞尼·凯塔(Sainey Keita),高级讲师,UTG; Mariatu K Loum,前。 智慧导演; Lamin Sanneh,DPS,MLGL; Babucarr Mbye,前。 秘书,保持绿色基础; Lamin S Tamba,P.O.,NDMA; NDMA的Bibhuti Gadanayak; Omar Ceesay,Po。 EEQC,NEA; Dodou trawally,协调员,开发计划署项目(NEA); Salimina Jobe,GCCA协调员 - SGP,NEA; Yaffse导演Mam Babou Sowe;卫生部CPHO Bolong Jobarteh; RFO的Babanding Sanyang离开。 林业。讲师,UTG; Mariatu K Loum,前。智慧导演; Lamin Sanneh,DPS,MLGL; Babucarr Mbye,前。秘书,保持绿色基础; Lamin S Tamba,P.O.,NDMA; NDMA的Bibhuti Gadanayak; Omar Ceesay,Po。EEQC,NEA; Dodou trawally,协调员,开发计划署项目(NEA); Salimina Jobe,GCCA协调员 - SGP,NEA; Yaffse导演Mam Babou Sowe;卫生部CPHO Bolong Jobarteh; RFO的Babanding Sanyang离开。 林业。EEQC,NEA; Dodou trawally,协调员,开发计划署项目(NEA); Salimina Jobe,GCCA协调员 - SGP,NEA; Yaffse导演Mam Babou Sowe;卫生部CPHO Bolong Jobarteh; RFO的Babanding Sanyang离开。林业。
小时。(C)免疫印迹显示用 AMG510 单独处理(300 nmol/L)或与 selinexor(100 nmol/L)组合处理 24 小时的 MiaPaCa-2 细胞的核和细胞质部分中 Rb 的表达。Lamin B1 和 GAPDH 分别用作核和细胞质部分的上样对照。(D)免疫印迹显示用 selinexor(300 nmol/L)和 MRTX1257 处理的 MiaPaCa-2 细胞中 KRAS 和 NF- κ B 表达降低
膨胀的心肌病(DCM),其特征是在没有异常压力状况的情况下,左心室的弥漫性收缩功能障碍和左心室腔的扩张,例如高血压,瓣膜疾病和冠状动脉疾病等异常,是一种不良预后的疾病,患有不良预后,反复发生了心脏失败(1)。已经发现,遗传因素解释了DCM的大部分背景(2)。被认为对于维持心肌细胞功能的重要蛋白质,例如TITIN(由TTN基因编码),lamin A/C(由LMNA基因编码)和Desmoplakin(由DSP基因编码)。 当这些基因区域发生突变(主要是罕见的单核苷酸突变)并产生异常蛋白质时, dcm就会发展。 此外,最近的研究表明,TTN基因中最常见的DCM致病突变中的截短突变会引起酒精性心肌病(3),腹膜心肌病(4)和化学疗法相关的心肌病(5)(5)被认为对于维持心肌细胞功能的重要蛋白质,例如TITIN(由TTN基因编码),lamin A/C(由LMNA基因编码)和Desmoplakin(由DSP基因编码)。dcm就会发展。此外,最近的研究表明,TTN基因中最常见的DCM致病突变中的截短突变会引起酒精性心肌病(3),腹膜心肌病(4)和化学疗法相关的心肌病(5)(5)
6 1951 年《难民公约》第 1C(5) 和 (6) 条规定:“如果出现以下情况,本公约将不再适用于符合 A 节条件的任何人:[…] (5) 由于承认其为难民的情况已不复存在,该人不能再继续拒绝接受其国籍国的保护;但本款不适用于符合本条 A(1) 节条件的难民,该人能够援引以前遭受迫害的令人信服的理由拒绝接受国籍国的保护; (6) 作为一名无国籍的人,由于承认其为难民的情况已不复存在,他能够返回其以前惯常居住的国家;”。联合国大会,《关于难民地位的公约》,1951 年 7 月 28 日,《联合国条约汇编》,第 14 卷。 189,www.refworld.org/docid/3be01b964.html,第 137 页。7 David Dossou Zounmenou 和 Abdul Rahman Lamin,《科特迪瓦选举后危机》,《非洲选举杂志》,安全研究所,比勒陀利亚,www.eisa.org/pdf/JAE10.2Zounmenou.pdf。