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针对绝经前激素受体阳性 (HR+)、HER2 阴性 (HER2-) 女性的激素和靶向治疗
虽然非常罕见，但如果您的癌症具有微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 特征，或肿瘤突变负担高 (TMB-H)，并且如果您在之前的治疗中取得了进展并且没有令人满意的治疗选择，那么 PD-1 抑制剂 Keytruda (Pembrolizumab) 是 FDA 批准的选择。如果您的癌症具有神经营养受体酪氨酸激酶 (NTRK) 基因融合而没有已知的获得性耐药突变，并且如果您在之前的治疗中取得了进展并且没有令人满意的治疗选择，那么 Vitrakvi (Larotrectinib) 和 Rozlytrek (Entrectinib)（口服酪氨酸激酶抑制剂，可在许多细胞功能中充当“开启”或“关闭”开关）是 FDA 批准的选择。NTRK 融合极为罕见，仅发生在约 0.5-1% 的常见癌症中。 *以上激素治疗方案适用于未出现“内脏危机”（严重器官功能障碍和疾病快速进展）的患者。对于出现内脏危机的患者，可立即使用化疗来控制病情，之后内分泌治疗可能是一种可行的选择。
肿瘤学的不可知论批准：利用正确的基因组学为正确的患者提供正确的药物
摘要：（1）背景：随着精准医疗的出现，肿瘤学领域发生了巨大变化，这主要得益于通过下一代测序评估的可用药物治疗基因或免疫靶点的发现。基于生物标志物的治疗方法日益增多，目前，六种组织不可知论疗法已获得 FDA 批准。（2）方法：我们进行了文献综述，并报告了导致组织不可知论疗法获批的试验和目前正在研究基于生物标志物的新方法的临床试验。（3）结果：我们讨论了组织不可知论疗法的批准：用于治疗 MMRd/MSI-H 的 pembrolizumab 和 dostarlimab，用于治疗 TMB-H 的 pembrolizumab，用于治疗 NTRK 融合的 larotrectinib 和 entrectinib，用于治疗 BRAF V600E 突变的 dabrafenib 加 trametinib，以及用于治疗 RET 融合的 selpercatinib。此外，我们还报道了基于生物标志物的方法的新型临床试验，包括 ALK、HER2、FGFR 和 NRG1。（4）结论：精准医疗在不断发展，随着诊断工具的改进，可以对肿瘤进行更广泛的基因组定义，组织无关的靶向治疗是一种针对特定肿瘤基因组图谱量身定制的有前途的治疗策略，可改善生存结果。
实体肿瘤中的 NTRK 基因融合和 TRK 抑制剂
摘要：拉罗替尼和恩曲替尼获批用于治疗携带 NTRK 基因融合的癌症患者，这是“组织学不可知”药物时代的一个里程碑。在促成这两种药物获批的临床试验中，大多数入组患者患有软组织肉瘤、肺癌和唾液腺癌。然而，随着新一代测序检测在临床环境中越来越普及，医疗保健专业人员可能能够检测到临床试验中未涉及或未涉及的肿瘤类型患者的 NTRK 基因融合。为此，我们系统地审查了 MEDLINE 从成立之初到 2022 年 8 月 31 日的病例报告和病例系列，这些病例报告和病例系列涉及使用 TRK 抑制剂治疗的 NTRK 基因融合阳性肿瘤患者。我们创建了一个由 43 名患者组成的虚拟队列，不包括参加上述临床试验的患者。尽管我们的结果与文献中现有的结果一致，但我们队列中登记了各种中枢神经系统肿瘤病例，证实了这些药物对这一亚组患者的益处。需要大型、多机构登记，以提供更多关于 TRK 抑制剂对临床试验中未涉及或未涉及的肿瘤类型癌症患者的疗效的信息。
Mayur Ghuge，Int. J. of Pharm. Sci.，2024，第 2 卷，第 12 期......
过去几年，肺癌 (LC) 占所有癌症相关死亡人数的 18%，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。即使早期检测和治疗有所改善，肺癌仍然是全球主要的健康问题。过去，手术、放疗和化疗一直是治疗的主要手段，但近年来免疫疗法和靶向药物的出现带来了范式转变。这些方法集中于对肿瘤生长至关重要的信号通路，这些通路由 EGFR、KRAS 和 MET 等驱动基因控制。由于这些基因的识别，定制疗法得以发展，非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的中期生存率现在有所提高。FDA 还审查了癌症药物的审批程序，特别关注加速审批、替代终点的使用以及像 Project Orbis 这样的国际计划，这些计划旨在加快获得创新疗法。此外，本文探讨了五种 FDA 批准的药物在治疗晚期肺癌病例中的作用机制和有效性：拉罗替尼、恩曲替尼、特泊替尼、奥希替尼和雷泊替尼。尽管取得了这些进展，但肿瘤复发和对首次成功治疗的耐药性等问题仍然很常见。这强调了开展更多研究以克服这些障碍并提高肺癌患者的长期疗效的重要性
晚期肝细胞癌的全身治疗
不幸的是，50% 以上的 HCC 患者在确诊时已处于晚期，全身治疗成为唯一的治疗选择 (8)。此外，大约 70% 接受原发肿瘤手术切除的患者会出现复发 (9)。对于出现广泛复发或无法进行肝脏治疗的患者，全身治疗是首选。目前，索拉非尼和仑伐替尼是美国食品药品监督管理局 (US FDA) 批准的晚期 HCC 一线疗法。对于病情进展或无法耐受索拉非尼的患者，二线选择包括卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗 [用于甲胎蛋白 (AFP) 水平 > 400 ng/mL 的患者]、纳武单抗和派姆单抗。最近，美国 FDA 批准 NTRK 抑制剂拉罗替尼或恩曲替尼用于 NTRK 融合阳性实体恶性肿瘤患者，包括晚期 HCC。尽管细胞因子疗法（干扰素 α-2b、白细胞介素 12）的结果并不那么令人鼓舞（10,11），但 nivolumab 和 pembrolizumab 在 II 期试验中显示出令人鼓舞的 PFS 结果（12,13）。不幸的是，nivolumab 作为一线治疗和 pembrolizumab 作为二线治疗的 III 期试验未达到其主要终点（14,15）。III 期试验的初步结果表明，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐单抗作为 HCC 的一线治疗具有 OS 和 PFS 优势（16）。
脑转移的管理：新型疗法的综述
抽象的脑转移（BMS）代表成年人中最常见的颅内肿瘤，最常见的是肺部，其次是乳腺癌，黑色素瘤，肾脏和大肠癌。BM的管理是基于脑转移的大小和数量，颅外疾病的程度，原发性肿瘤亚型，神经系统症状和先前治疗线的个性化。直到最近，治疗策略仅限于局部疗法，例如手术切除和放射疗法，后者以全脑放射疗法或立体定向放射外科手术的形式。下一代局部策略包括激光间质热疗法，磁性高温治疗，切除后近距离放射治疗和聚焦超声。具有颅内活性的新的靶向thera和免疫疗法已改变了临床结果。具有颅内效用的新型全身疗法包括新型的变形淋巴瘤激酶抑制剂，如Brigatinib和Ensartinib；选择性“转染期间的后范围”抑制剂，例如selpercatinib和pralsetinib； B-RAF原始癌基抑制剂，例如Encorafenib和Vemurafenib； Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib； ROS1基因重排（ROS1）抑制剂，抗营养性酪氨酸受体激酶激酶（如拉洛氏对抗和内核）；抗人表皮生长因子受体2/表皮生长因子受体外显子20药物（如poziotinib）；和抗体 - 诸如曲妥珠 - 马布 - emtansine和trastuzumab-deruxtecan之类的药物缀合物。本评论强调了BM的现代多学科管理，强调了系统性和局部疗法的整合。
selpercatinib旨在重新改变的癌症
在高度靶向的药物中发生了显着增加，这些药物对具有特殊基因组改变的晚期癌症患者具有疗效。主要示例是针对NTRK融合的NTRK抑制剂，仅在约0.3％的癌症中发现。1,2多达75％的患有NTRK融合并接受这些药物的肿瘤患者有反应。 这些结果导致食品和药物施用（FDA）批准使用NTRK抑制剂LAROTROTECTINIB和ENTRETECTINIB在NTRK融合 - 阳性实体瘤的成人和小儿患者中，无论起源组织如何。 同样，Pembrolizumab是一种靶向编程细胞死亡蛋白1的免疫检查点阻断抗体，已获得FDA的批准，用于治疗所有具有两个特定分子标记物之一的固体瘤，即微片状不稳定性（微观细胞不稳定性），可从A缺损中衍生出不匹配的修复基因和高肿瘤突变性突变率。 这两个标记都与大量的晚期罐子子组中对pembrolizumab的持久反应有关。 3,4在本期刊中，Wirth等人。 5和Drilon等。 6报告说，有效的RET抑制剂Selpercatinib（Loxo-292）现在有望改变另一个基因组子组的景观-ERSTER-RET癌。 RET原始癌基因编码由细胞内激酶，大型外胞外域和跨膜结构域组成的跨膜受体酪氨酸激酶。 1-4 RET充当生长因子的神经胶质细胞系衍生的神经性因子家族的受体。1,2多达75％的患有NTRK融合并接受这些药物的肿瘤患者有反应。这些结果导致食品和药物施用（FDA）批准使用NTRK抑制剂LAROTROTECTINIB和ENTRETECTINIB在NTRK融合 - 阳性实体瘤的成人和小儿患者中，无论起源组织如何。同样，Pembrolizumab是一种靶向编程细胞死亡蛋白1的免疫检查点阻断抗体，已获得FDA的批准，用于治疗所有具有两个特定分子标记物之一的固体瘤，即微片状不稳定性（微观细胞不稳定性），可从A缺损中衍生出不匹配的修复基因和高肿瘤突变性突变率。这两个标记都与大量的晚期罐子子组中对pembrolizumab的持久反应有关。3,4在本期刊中，Wirth等人。5和Drilon等。 6报告说，有效的RET抑制剂Selpercatinib（Loxo-292）现在有望改变另一个基因组子组的景观-ERSTER-RET癌。 RET原始癌基因编码由细胞内激酶，大型外胞外域和跨膜结构域组成的跨膜受体酪氨酸激酶。 1-4 RET充当生长因子的神经胶质细胞系衍生的神经性因子家族的受体。5和Drilon等。6报告说，有效的RET抑制剂Selpercatinib（Loxo-292）现在有望改变另一个基因组子组的景观-ERSTER-RET癌。RET原始癌基因编码由细胞内激酶，大型外胞外域和跨膜结构域组成的跨膜受体酪氨酸激酶。1-4 RET充当生长因子的神经胶质细胞系衍生的神经性因子家族的受体。配体结合后，Autophos-
研究文章 接受标准治疗的局部晚期或转移性 NTRK 融合阳性实体肿瘤患者在现实世界中的生存结果
接受原肌球蛋白受体激酶抑制剂 (TRKi) 靶向疗法以外的标准治疗的神经营养性原肌球蛋白受体激酶融合阳性 (NTRK +) 实体瘤患者的临床特征和结果尚未得到充分记录。在这里，我们使用来自美国电子健康记录衍生的临床基因组学数据库的信息描述了临床实践中接受治疗的 NTRK + 肿瘤患者的临床特征。我们还比较了 NTRK + 患者和匹配的 NTRK 融合阴性 (NTRK -) 患者的生存结果，并研究了 NTRK 融合的临床预后价值。NTRK 阳性定义为存在涉及 NTRK1/2/3 的融合或重排，使用 NGS（Foundation Medicine, Inc.）确定。 NTRK + 患者（n = 28）在 2011 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间被诊断患有局部晚期/转移性实体瘤，并且在就诊期间未接受过任何 TRKis（例如，恩曲替尼或拉罗替尼）。未经选择的 NTRK - 人群包括 24,903 名患者，而匹配的 NTRK - 队列包括 280 名患者。与未经选择的 NTRK - 患者相比，NTRK + 患者往往更年轻，通常不吸烟，并且从晚期诊断到首次 NGS 报告的时间更短；然而，这些差异并不显著。NTRK + 队列从晚期/转移性诊断开始的中位总生存期 (OS) 为 10.2 个月（95% CI，7.2–14.1），而匹配的 NTRK - 队列为 10.4 个月（95% CI，6.7–14.3）； NTRK + 患者与匹配的 NTRK - 患者的死亡风险比为 1.6（95% CI，1.0–2.5；P = 0.05）。NTRK + 队列中基因组共同变异很少见（28 名患者中只有两名患者有共同变异）。总体而言，虽然风险比表明 NTRK 融合可能是生存的负面预后因素，但没有显著迹象表明
AACR GENIE 数据库中软组织和骨肉瘤中组织学无关靶点的分析
肉瘤是一类异质性罕见癌症，具有共同的间叶来源。然而，特定亚型的肉瘤具有不同的临床、病理和分子特征，导致对目前批准的标准治疗方法的反应不同，总体预后也各异 ( 1 )。尽管肉瘤种类繁多（目前世界卫生组织 (WHO) 的分类将肉瘤分为约 100 种组织学亚型），但在过去 40 年中，一刀切的治疗方法一直主导着晚期软组织肉瘤 (STS) 的治疗。骨肉瘤的治疗方法类似。尽管化疗最初在总体生存率方面取得了显著进展，但目前仅有传闻中的靶向疗法或免疫疗法被批准用于治疗肉瘤。因此，临床上迫切需要从分子水平上了解这些肿瘤，以“打破天花板”并显著影响这些患者的预后（2、3）。在多样化和罕见的肉瘤群体中，开发个性化、分子信息疗法具有挑战性。因此，目前只有一小部分软组织或骨肉瘤患者能从基因组靶向治疗中受益（4-7）。目前，美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗肉瘤的生物标志物靶向疗法很少，包括针对胃肠道间质瘤 (GIST) 的 KIT 和 PDGFRA、腱鞘巨细胞瘤的 CSF1R、上皮样肉瘤的 EZH2、血管周上皮样细胞分化瘤 (PEComa) 的 mTOR 和炎性肌成纤维细胞瘤的 ALK（ 4 , 7 – 10 ）。在过去十年中，随着对多种肿瘤类型致癌分子改变的了解不断加深，以及高效靶向疗法的出现，开启了药物开发的新时代，其特点是与组织学无关、生物标志物驱动的疗法（ 11 ）。在这个新时代，正在开发用于治疗特定分子改变的疗法，无论肿瘤组织来源如何。迄今为止，FDA 已批准六种药物作为组织学不可知论疗法，针对四种不同的分子生物标志物（12-16）。组织学不可知论开发首次被认可为一种新的药物审批监管途径，是因为微卫星不稳定性高 (MSI-H) 表型被认定为抗 PD-1 免疫检查点抑制剂疗效的预测生物标志物。这引发了一系列试验，研究使用 pembrolizumab 治疗来自不同原发来源的 MSI-H 肿瘤患者。初始疗效结果显著；总体缓解率 (ORR) 为 39%，包括具有 15 种不同肿瘤组织学的患者。此外，这种反应的持久性令人印象深刻——78% 的反应在六个月后持续 (17)。这些结果是 FDA 历史上不分组织学批准派姆单抗用于 MSI-H 肿瘤患者的基础。从那时起，派姆单抗的疗效已在更多患者中得到证实。此外，另一种抗 PD-1 药物 dostarlimab-gxly 也已获批用于相同适应症 ( 12 , 14 )。随后，拉罗替尼和恩曲替尼获批用于治疗 NTRK 融合实体瘤，派姆单抗获批用于治疗高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 实体瘤，最近，达拉非尼和曲美替尼联合用药获批用于治疗 BRAF V600E 突变实体瘤 ( 13 ,
反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，