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基于多个相似性度量融合>的合成致命相互作用预测
摘要综合致死性（SL）关系会产生，而两个基因中的遗传结合导致细胞死亡，而两种基因中的任何一个都没有缺乏效率。突变肿瘤细胞的存活取决于突变基因的SL伴侣，从而通过抑制致癌基因的SL伴侣而被选择性地杀死癌细胞，但正常细胞不能杀死。因此，迫切需要开发更有效的SL对鉴定的癌症靶向治疗的计算方法。在本文中，我们提出了一种基于相似性融合的新方法，以预测SL对。多种类型的基因相似性度量是整合的，并应用了k -neart最初的邻居算法（K -NN），以实现基因对之间基于相似性的分类任务。作为一种基于相似性的方法，我们的方法在多个实验中表现出了出色的性能。除了我们方法的效果外，易用性和可扩展性也可以使我们的方法在实践中更广泛地使用。
致命的自主武器系统（法律）通过算法执行人权？
本文的目的是从国际法的角度了解相对较新的致命自动机器人和武器系统（LARS或法律）的领域，重点是人权遵守。最初，该主题成为2009年公众意识和讨论的主题，并很快获得了兴趣和批评。此类武器系统的发展同时升高了法律，道德，实用和道德问题。在没有针对他们的特定法律规定的情况下，本文应试图评估这种概念在多大程度上通过人道主义法的现有规定认为法律和道德理由。在任何情况下，由于法律提供了重要的福利，因此由于对人权，战斗外部和平民的影响，应在严重的法律保护下考虑它们。所有这些好处都必须以道德原则和法律规定为指导，无论是已经应用的，还是新的，可以更适合这一特定领域的规定。
挽救小鼠基因破坏引起的致死表型：新策略综述
生成 KO 动物使观察整个生物体基因被破坏时的情况成为可能，并能解答各种疾病的起源和发展过程。虽然经过漫长的历程才开发出现在易于生成的模型，但如今这些动物模型的生成效率已经足够高。生成 KO 小鼠的最初两种方法是基因捕获（Gossler 等人，1989 年）和基因打靶（Mansour 等人，1988 年）。这两种方法都需要胚胎干细胞 (ESC)，产生的是嵌合小鼠，既不经济也不省时。转座子系统也是破坏小鼠基因的实用工具（Dupuy 等人，2001 年），然而，基于转座子的方法后来被证明在创建转基因动物方面非常有效（Garrels 等人，2011 年，Katter 等人，2013 年）。位点特异性核酸内切酶、TALEN、ZFN 和 CRISPR/Cas9 是基因编辑工具箱的最新成员。TALEN 和 ZFN 需要工程蛋白，而 CRISPR/Cas9 是 RNA 引导的。CRISPR/Cas9 基因编辑需要 Cas9 mRNA 或蛋白和单向导 RNA (sgRNA)，后者由反式激活 RNA 和 CRISPR RNA 组成。上述所有核酸内切酶都会在基因组中诱导位点特异性双链断裂 (DSB)，这通常是
作者校正：一个多线屏幕确定人类癌症中可起作的合成致命相互作用
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全基因组综合CRISPR屏幕将FIS1识别为ALS连接C9orf72
C9ORF72基因中的突变是肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的最常见原因。已经提出了功能的毒性增益和功能致病机制的丧失。从小鼠敲除研究中获得的证据表明C9orf72是免疫功能的调节剂。为了进一步了解其细胞功能，我们在缺乏C9ORF72的人髓样细胞中进行了全基因组的合成CRISPR筛查。我们发现C9orf72和Fis1之间存在强大的合成遗传相互作用，该遗传相互作用编码了与线粒体裂变和线粒体有关的线粒体膜蛋白。质谱实验表明，在C9ORF72基因敲除细胞中，FIS1与一类免疫调节剂结合，这些免疫调节剂激活受体以进行晚期糖基末端（RAGE）产物和触发炎症级联反应。这些发现提出了C9ORF72的新型遗传相互作用，并提出了FIS1在不存在C9ORF72的情况下抑制炎症信号传导的补偿性作用。
MDM2 扩增或过表达的尿路上皮癌患者的致死临床结果以及化疗和免疫治疗耐药性
摘要 背景 E3 泛素连接酶鼠双微体 2 (MDM2) 结合 p53 转录激活结构域并作为 TP53 通路的强效抑制剂，TP53 通路是尿路上皮癌 (UC) 中三种最关键的致癌通路之一。然而，MDM2 扩增在 UC 中的临床意义及其对肿瘤免疫背景的影响仍不清楚。 方法 本研究分析了来自两个当地队列（ZSHS 队列和 FUSCC 队列）的 240 名具有匹配临床注释的 UC 患者。我们通过免疫组织化学分析和靶向测序评估了 MDM2 状态与临床结果、治疗效果和免疫学特征之间的相关性。此外，来自五个独立外部队列的 2264 个 UC 样本（包含基因组、转录组和临床数据）用于验证。结果 MDM2 扩增 (MDM2 Amp) 或蛋白质过表达 (MDM2 OE) 与 UC 患者总体生存率较低 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001；FUSCC 队列，Log-rank p=0.030) 和对铂类化疗 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001) 以及抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法 (FUSCC 队列，Log-rank p=0.016) 的反应降低有关，无论 TP53/p53 状态如何。MDM2 扩增或过表达进一步与具有去分化形态的高级别 UC 肿瘤相关。此外，MDM2 扩增或过表达的 UC 与免疫逃避结构相关，其特征是三级淋巴结构浸润比例较低、CD8 + T 细胞、IFN-γ + 细胞、GZMB + 细胞丰度较低，以及免疫检查点分子表达降低，包括程序性死亡配体 1 (PD-L1)、程序性死亡-1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)。结论 MDM2 扩增或过表达定义了一组致命的 UC 患者，无论 TP53 /p53 状态如何，其预后较差，并且对铂类化疗和免疫疗法均有耐药性。这些肿瘤的特点是去分化形态和免疫抑制微环境。准确
有针对性地去除巨噬细胞分泌的白介素-1受体拮抗剂可预防致命的白色念珠菌败血症
Hang Thi Thuy Gander-Bui, 1 , 2 Jo € elle Schl € afli, 1 Johanna Baumgartner, 1 , 2 Sabrina Walthert, 1 Vera Genitsch, 3 Geert van Geest, 4 Jose´ A. Galva´ n, 3 Carmen Cardozo, 3 Cristina Graham Martinez, 3 Mona Grans, 5 Sabine Muth, 5 Re´ my Bruggmann，4 Hans Christian Probst，5 Cem Gabay，6和Stefan Freigang 1，7， * 1， * 1伯恩伯恩伯恩伯恩大学组织医学与病理学研究所实验病理学，瑞士大学2研究生院2伯尔尼大学伯尔尼，伯尔尼，瑞士3012伯尔尼，3012瑞士4 Interfulty BioInformatics和瑞士生物信息学研究所，伯恩大学，3012，瑞士伯恩，瑞士5. 55131 MAINZ大学医学中心，德国55131 Mainz 6 6 6瑞士大学医院，瑞士大学医院，瑞士大学医院7号风湿病学司。 stefan.freigang@unibe.ch https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.06.023
调控油菜 PSII 修复循环的致死基因 BnaC06.FtsH1 的精细定位与鉴定
摘要：光系统Ⅱ是叶绿体的重要组成部分，其修复过程对缓解光抑制至关重要，对提高植物的抗逆性和光合效率具有重要意义。致死基因被广泛应用于基因编辑的效率检测和方法改进。本研究在油菜中发现了一个自然发生的致死突变体7-521Y，该突变体子叶黄化，受双隐性基因cyd1和cyd2控制。通过全基因组重测序和图位克隆相结合的方法，利用15 167个黄化个体将CYD1精细定位到29 kb的基因组区域上。通过对转基因进行共遗传分析和功能验证，确定BnaC06.FtsH1为目的基因；它编码一个丝状温度敏感蛋白H 1 (FtsH1)水解酶，能够降解拟南芥中受损的PSII D1。BnaC06.FtsH1在甘蓝型油菜的子叶、叶片和花中表达量较高，且定位于叶绿体中。此外，在7-521Y中，FtsH上游调控基因EngA的表达上调，D1的表达下调。FtsH1和FtsH5的双突变体在甘蓝型油菜中是致死的。通过系统发育分析发现，在芸苔属植物中FtsH5的丢失，剩下的FtsH1是PSII修复周期所必需的。CYD2可能是甘蓝型油菜A07染色体上FtsH1的同源基因。我们的研究为致死突变体提供了新的见解，其发现可能有助于提高油菜 PSII 修复周期的效率和生物量积累。
Taf1 敲除对胚胎雄性小鼠是致命的，杂合雌性表现出体重和运动障碍
TATA 盒结合蛋白相关因子 1 (TAF1) 是一种普遍表达的蛋白质，也是基础转录因子 TFIID 的最大亚基，在 RNA 聚合酶 II 依赖性转录的启动中起关键作用。人类男性中的 TAF1 错义变异会导致 X 连锁智力障碍（一种神经发育障碍），并且 TAF1 在 X 连锁肌张力障碍（一种神经退行性疾病，帕金森病）中失调。然而，该领域缺乏 TAF1 疾病的遗传小鼠模型来探索其在哺乳动物和治疗中的机制。在这里，我们生成并验证了条件性 cre-lox 等位基因和第一个普遍存在的 Taf1 敲除小鼠。我们发现雄性小鼠的 Taf1 缺失是胚胎致死的，这可能解释了为什么在人类中没有发现无效变体。在 Taf1 杂合雌性小鼠的大脑中，总体结构、整体表达和蛋白质定位没有发现差异，表明 X 失活极度偏向非突变染色体。尽管如此，这些雌性小鼠的体重显著增加，体重随年龄增长而增加，运动减少，这表明一小部分神经元受到 Taf1 缺失的负面影响。最后，这种新的小鼠模型可能是开发 TAF1 疾病治疗的未来平台。
日内瓦安全政策中心向联合国秘书长提交致命的自治武器系统
日内瓦安全政策中心是一个国际基金会，在和平与安全领域拥有30年的经验。通过对话，高管教育和研究努力，有助于建立更宁静的世界。面对全球安全环境的恶化，GCSP担心新兴技术在加剧和创造国际安全问题中可以发挥的作用。根据第78/241号决议“致命的自动武器系统”，由大会于2023年12月22日采用，GCSP使该提交的提交利用其在国际安全，裁军和新兴技术领域的研究活动以及专家贡献者的投入。它反映了GCSP关于致命的自主武器系统（法律）和相关监管工作的发展和部署的轨迹的一些关键问题。