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定量蛋白质组学和在共价配体发现中的应用
基于质谱的蛋白质组学已成为复杂生物样品中蛋白质识别和定量的既定方法，代表了该领域的金标准。在共价药物发现的领域，化学蛋白质组学已成为不可或缺的成分，因为它可以通过蛋白质组学方法通过共价配体诱导的化学修饰映射（Meissner等，2022）。这些技术的成功通过实现高通量和定量分析，彻底改变了现代药物筛查工作。本综述着重于阐明各种定量蛋白质组学技术的原理和方法，包括无标签定量，ITRAQ（用于相对和绝对定量的等速标记）和TMT（tandem质量标签）标签。此外，我们探索了这些工具在定量化学蛋白质组学中的应用，证明了它们在发现共价配体中的实用性。
ATP1A1是黑色素瘤治疗的有前途的新靶标，其生理配体Bufalin可以抑制其恢复靶向治疗疗法
使用三种不同模型的黑色素瘤细胞系（CKIT，BRAF或NRA中的突变）实验。与其敏感的对应物相比，我们的发现始终显示出对靶向疗法的耐药性，分别获得靶向疗法的抗性，分别获得了对靶向疗法的耐药性。在mRNA和蛋白质水平上都观察到了这种增加（图2B，C）。此外，发现在Na+/K+-ATPaseαPUMP的同工型中，ATP1A1在敏感和耐药的MM074和HBL细胞系中均具有最高表达，并比较了四个同工型（ATP1A1-4）（ATP1A1-4）（图2D）。值得注意的是，MM161和MM161-R细胞系也表现出高水平的ATP1A3表达。这些结果提供了进一步的证据
ATP1A1是黑色素瘤治疗的有前途的新靶标，其生理配体Bufalin可以抑制其恢复靶向治疗疗法
摘要尽管在治疗转移性黑色素瘤方面取得了进步，但许多患者对靶向疗法表现出抗性。我们的研究重点是ATP1A1，这是一种与癌症发展相关的钠泵亚基。我们旨在评估黑色素瘤患者的ATP1A1预后价值，并检查其配体Bufalin，体外和体内黑色素瘤细胞系的影响。高ATP1A1表达（IHC）与黑色素瘤患者的总体存活率降低相关。 对BRAF抑制剂的抗性与患者活检（IHC，QPCR）和细胞系（Western blot，QPCR）的ATP1A1水平升高有关。 此外，基于癌症基因组图集（TCGA）数据库和Verfaillie增殖基因签名分析的数据，高的ATP1A1 mRNA表达与分化/色素沉着标记正相关。 bufalin在小窝（接近连接测定法）中特异性靶向ATP1A1，并影响SRC磷酸化（Western blot），从而破坏了多个信号通路（磷酸激酶阵列）。 在体外，Bufalin在ATP1A1（siRNA实验）上作用于ATP1A1（siRNA实验），并在体内使用裸小鼠异种移植模型通过连续的Bufalin通过渗透泵递送，从而诱导黑色素瘤细胞系凋亡。 总而言之，我们的研究表明，ATP1A1可以作为患者生存的预后标志物，也可以作为对BRAF抑制剂治疗的反应的预性标记。 通过靶向ATP1A1，Bufalin抑制细胞增殖，体外诱导凋亡，并有效抑制小鼠的肿瘤发育。高ATP1A1表达（IHC）与黑色素瘤患者的总体存活率降低相关。对BRAF抑制剂的抗性与患者活检（IHC，QPCR）和细胞系（Western blot，QPCR）的ATP1A1水平升高有关。此外，基于癌症基因组图集（TCGA）数据库和Verfaillie增殖基因签名分析的数据，高的ATP1A1 mRNA表达与分化/色素沉着标记正相关。bufalin在小窝（接近连接测定法）中特异性靶向ATP1A1，并影响SRC磷酸化（Western blot），从而破坏了多个信号通路（磷酸激酶阵列）。在体外，Bufalin在ATP1A1（siRNA实验）上作用于ATP1A1（siRNA实验），并在体内使用裸小鼠异种移植模型通过连续的Bufalin通过渗透泵递送，从而诱导黑色素瘤细胞系凋亡。总而言之，我们的研究表明，ATP1A1可以作为患者生存的预后标志物，也可以作为对BRAF抑制剂治疗的反应的预性标记。通过靶向ATP1A1，Bufalin抑制细胞增殖，体外诱导凋亡，并有效抑制小鼠的肿瘤发育。因此，我们的发现强烈支持ATP1A1作为一个有前途的治疗靶标，Bufalin是破坏其肿瘤促进活性的潜在药物。
Site-selective template-directed synthesis of antibody Fc conjugates with concomitant ligand release
window of the product, as illustrated by several studies. 2 – 12 In the ADC eld, site-speci c technologies of all types now domi- nate new ADCs entering into clinical trials. However, the recent work of ImmunoGen comparing homogenous and heteroge- nous ADCs that generate the same metabolites, suggests that site-speci c technologies may not always enhance the phar- macokinetics of the drug and may also detrimentally alter its toxicity pro le. 13 – 15 In fact, several criteria such as the nature of the payload, the linker, the conjugation chemistry, the drug- antibody ratio (DAR), the hydrophobicity of the ADC may have an impact on the in vivo properties of the conjugate, which are for the time being di ffi cult to predict. The large number of upcoming clinical studies of site-speci cally prepared ADCs may help clarifying if there is a single conjugation chemistry that will become of widespread use, or whether other methods will also be applicable. Therefore, developing various technol- ogies is of interest for further progress in the eld. Site-speci c conjugation to an antibody is challenging due to the large number of solvent-exposed nucleophilic amino acids, in particular lysines. Despite this di ffi culty, the eld has been very proli c through developing a wide array of technologies that can be summarized as engineered cysteines, disul de
基于可重编程的配体结合特异性的基于PYR1的矫形CID模块
植物使用化学诱导的二聚化（CID）模块（包括受体pyr1和HAB1）感知脱落酸（ABA），这是由配体激活的pyr1抑制的磷酸酶。此系统是唯一的，因为可以重新编程配体识别的相对容易。为了扩展Pyr1系统，我们设计了一个正交的“*”模块，该模块携带了二聚体界面盐桥； X射线晶体学，生化和体内分析证实了其正交性。我们使用此模块创建了Pyr1* mandi /hab1*和pyr1* azin /hab1*，它们对其激活的配体曼陀果实和偶氮甲基具有纳摩尔敏感性。在拟南芥和酿酒酵母中进行的实验证明了使用活物生物传感器和构建多输入/输出遗传电路的抗抑郁剂污染物的敏感检测。我们的新模块启用了用于植物和真核合成生物学的可编码的多渠道CID系统，可以增强新的基于植物和微生物的感应方式。
一种新型的高频阶段/频率检测器电路，其最小死区用于物联网应用中的相锁定环
Astellas，Daiichi Sankyo，Kowa和Renastiencience的股票。其他作者宣布，这项研究是在没有任何商业或经济关系的情况下进行的，可以解释为
具有转基因肽配体的微生物纳米线，可持续制造1
Yassir Lekbach 1+，Toshiyuki Ueki 1+，小米刘2，Trevor Woodard 1，Jun Yao 2,3,4和Derek R. 4
靶向滑膜肉瘤中的癌睾丸抗原
抽象的背景SGN-B7H4V是一种新型的研究葡萄蛋白抗体 - 药物结合物（ADC），其中包含B7-H4指导的人单克隆单克隆抗体，通过蛋白酶 - 蛋白酶链接的男性（MCARIMIMIMIMIMIMIMIMIMICIDOCAPRINERERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINE）（MMAE）与细胞毒性负荷单甲基单甲基单甲基抗体（MMAE）共轭。这种Vedotin Linker-Pay负载系统已在多个食品药物管理局批准的药物中得到了临床验证，包括Brentuximab vedotin，Enfortumab Vedotin和Tisotumab Vedotin。B7-H4是一种免疫检查点配体，在各种实体瘤上表达升高，包括乳腺癌，卵巢和子宫内膜肿瘤，以及有限的正常组织表达。SGN-B7H4V旨在通过与靶细胞表面上的B7-H4结合并在B7-H4/ADC复合物内部化后释放细胞毒性有效载荷MMAE来诱导针对靶细胞的直接细胞毒性。方法B7-H4表达以多种实体瘤类型的免疫组织化学为特征。还评估了SGN-B7H4V在体外和各种异种移植肿瘤模型中杀死表达B7-H4的肿瘤细胞的能力。最后，使用免疫能力的鼠B7-H4表达Renca肿瘤模型评估了SGN-B7H4V作为单一疗法的抗肿瘤活性，并与反编程的细胞死亡1（PD-1）剂结合使用。结果免疫组织化学证实了多种实体瘤的B7-H4表达，在乳房，子宫内膜和卵巢肿瘤中患病率最高。在免疫能力的鼠B7-H4表达肿瘤模型中，SGN-B7H4V促进了稳健的抗肿瘤活性，作为一种单一疗法，当与抗PD-1剂结合使用时会增强。在体外，SGN-B7H4V通过MMAE介导的直接细胞毒性和抗体介导的效应功能（包括抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用）杀死了表达B7-H4的肿瘤细胞。 体内，SGN-B7H4V在多种异种移植乳腺癌和卵巢癌模型中表现出强大的抗肿瘤活性，包括具有异质B7-H4表达的异种移植肿瘤，与Vedotin ADC的能力一致，这与VIDER ADC的能力一致。在体外，SGN-B7H4V通过MMAE介导的直接细胞毒性和抗体介导的效应功能（包括抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用）杀死了表达B7-H4的肿瘤细胞。体内，SGN-B7H4V在多种异种移植乳腺癌和卵巢癌模型中表现出强大的抗肿瘤活性，包括具有异质B7-H4表达的异种移植肿瘤，与Vedotin ADC的能力一致，这与VIDER ADC的能力一致。
HER2-LOW乳腺癌可以通过HER2 PET可视化
We studied the antitumor ef fi cacy of a combination of 177 Lu-labeled radioligand therapeutics targeting the fi broblast activation protein (FAP) (OncoFAP and BiOncoFAP) with the antibody – cytokine fusion protein L19-interleukin 2 (L19-IL2) providing targeted delivery of interleukin 2 to tumors.方法：通过在带有subcuta-neous neous ht-neous ht-1080.hfap tumors和自我tumorped的小鼠中研究了177个Lu-oncofap和177个以不同摩尔量（3 vs.250nmol/kg）的生物分布（3 vs. 250nmol/kg）的生物分布。在皮下植入的HT-1080.HFAP和SK-RC-52.HFAP肿瘤中，将5 MBQ的5 MBQ的体内抗癌作用评估为单一疗法或与L19-IL2的组合。肿瘤样品，以鉴定有关癌症和基质标记的癌症和免疫调节靶标的治疗特征。结果：177 lu-bioncofap导致FAP阳性肿瘤（0.293 6 0.123/MBQ）的自我吸收剂量明显高于177 lu-incofap（0.157 6 0.157 6 0.047 gy/mbq，p 5 0.01），并在高thyorman thyorman tose-orig and to tosy toser-orig cartios and tos to-orgy and to-ord tos to-orgors aft to-orgors aft to-orgor cartios。给予L19-IL2或177 lu-bioncofap作为单个药物，仅在有限的治疗动物中导致癌症治愈。在177 lu-bioncofap - plus - l19-il2组合疗法中，在所有注射小鼠中都观察到完全恢复（HT-1080.HFAP模型的7/7完全恢复，以及4/4的SK-RC-52.HFAP模型的4/4完整恢复），建议治疗性交织物。蛋白质组学研究揭示了基于天然杀伤细胞的激活的机制，在组合处理后，在肿瘤微环境中，颗粒酶表达和provestorin 1的表达有明确的增强。结论：基于Oncofap的放射性疗法与白介素2的靶向靶向的结合显示了在治疗FAP阳性肿瘤治疗中的协同抗癌作用。该实验发现应通过未来的临床研究来证实。
溶液中配体交换的动力学
配体对于调整溶液中金属复合物的反应性至关重要。1,2不稳定或半比例的配体可能发挥作用，以增强3 - 5个直接，6 - 8或抑制9金属中心的反应性，从而影响更多的效率和更多的选择性催化。研究不稳定配体的物种和交换动力学对于了解金属配合物在溶液中的反应至关重要。通常通过紫外可见或核磁共振（NMR）光谱法监测配体与金属中心的结合和交换。10 - 14这些方法提供了有关复合物配体交换和旋转状态的信息。但是，他们通常仅报告溶液中的主要物种，并且不能有效地跟踪低丰富的复合物。此外，NMR对顺磁复合物的分析需要复杂的方法。15相反，质谱法（MS）与电喷雾电离（ESI）相结合，具有高灵敏度，并使得可以监测次要物种。它用于研究与不稳定配体的金属配合物的形态，无论金属的性质或自旋状态如何，或遵循由金属 - 有机络合物催化的反应。16 - 23