克尔斯滕大鼠肉瘤病毒 (KRAS) 癌蛋白是癌症中最常见的突变之一,几十年来一直被认为无法用药。这项研究的假设是,在细胞内水平递送抗 KRAS 单克隆抗体 (mAb) 可以有效靶向 KRAS 癌蛋白。为了实现这一目标,我们设计并开发了基于 tLyP1 靶向棕榈酰透明质酸 (HAC16) 的纳米组装体 (HANA),该组装体经过改造,可与贝伐单抗结合作为模型 mAb。选定具有适当物理化学性质(低于 150 nm,中性表面电荷)和高药物负载能力(> 10%,w/w)的候选物经过改造,可包覆抗 KRAS G12V mAb。所得的载有抗 KRAS G12V 的 HANA 呈现出由 HAC16 聚合物和磷脂酰胆碱 (PC) 组成的双层,包裹着亲水核心,低温透射电子显微镜 (cryo-TEM) 和 X 射线光电子能谱 (XPS) 证实了这一点。选定的原型被发现能有效与靶标 KRAS G12V 结合,并抑制 KRAS G12V 突变肺癌细胞系中的增殖和集落形成。在体内,选定的配方在携带胰腺肿瘤的小鼠模型中表现出肿瘤生长减缓。简而言之,这项研究提供了使用纳米技术开发抗 KRAS 精准治疗的潜力的证据,并为推进针对细胞内靶标的 mAb 细胞内递送提供了合理的框架。
在不久的将来,建造量子计算机[1]的最新进展[1]在量子算法中广泛应用。有了量子计算机的优势,人们不仅可以加快基本算法,例如非结构化搜索[6]和分解[11],而且还可以加快机器学习算法[3]。在本文中,我们研究了强化学习的规范任务的量子加速,这是多臂匪徒中最佳的手臂识别。多臂匪徒(MAB) - 从LAI和ROBBINS引起[8] - 是一个重要的顺序决策模型(参考,[9])。在随机情况下,mAb由k臂组成,每个臂都与未知平均µ k的奖励分布相关。查询臂k∈K时:= {1,2,。。。,k},一个人从其奖励分布中获得的奖励,即
摘要:癌症免疫疗法的革命进步,尤其是免疫检查点抑制剂的出现,标志着与恶性肿瘤的斗争中的重要里程碑。然而,大多数临床使用的免疫检查点抑制剂是单克隆抗体(mAB),具有多种局限性,例如口服生物利用度较差和免疫相关的不良反应(IRAE)。另一个主要局限性是对MAB对癌症患者的疗效的限制,这引发了广泛的研究工作,以识别旨在克服MAB限制效力的免疫检查点的替代方法。这项全面的综述旨在探索针对免疫检查点的尖端发展,重点是基于小分子和基于肽的方法。通过深入研究药物发现平台,我们提供了对识别和优化小分子和肽作为免疫检查点的抑制剂所采用的多种策略的见解。此外,我们讨论了纳米材料作为药物载体的最新进展,为开发基于小分子和肽的癌症免疫疗法的平台提供了基础。正在进行的研究重点是发现针对免疫检查点的小分子和受肽启发的药物为开发口服生物可用剂作为下一代癌症免疫疗法的方式铺平了道路。
靶向PD-1 / PD-L1的免疫疗法(ProgramD细胞死亡蛋白1 / ProgramD死亡配体1轴对多种癌症疾病的治疗表现出良好的有效性,包括黑色素瘤,肺部不与小细胞或某些恶性肿瘤血液相关的肺部,例如Ashodgkin淋巴瘤[1-3]。cepentant,有些患者在用单克隆抗体(ACM或英语)抗PD-1(抗PD-1 MAB)治疗后反应不佳或复发[4],因此,了解这些免疫疗法的动作模式的重要性。普遍认为,抗PD-1 MAB在肿瘤微环境中具有靶向且受限的作用[4],它与CD8 +浸润TUMS TUM的结合[5],破坏了PD-1及其配体之间的相互作用[6],并诱导淋巴结的活化和延伸st cd8 + phopphocys Tcd8 + phocys fly + plififoration and flifforation and Flififation and Flififation and Flififoration and Flififoration and Flififoration and cd8 + phocys t cd8 + + + phocys t cd8 + + phocys tuf。然而,最近的结果表明,它也从肿瘤中更远程起作用[9,10]。因此,我们试图了解淋巴结的参与,这些淋巴结排出了肿瘤在抗PD-1 MAB的抗肿瘤活性中。
全身治疗仍然是晚期肝细胞癌 (HCC) 的主要治疗方法。尽管如此,其在控制肝内病变方面的疗效有限。肝动脉灌注化疗 (HAIC) 是一种将局部治疗与全身抗肿瘤作用相结合的治疗方法,旨在有效控制肝脏内癌性病变的进展,尤其是对于门静脉肿瘤血栓形成 (PVTT) 患者。将 HAIC 与抗程序性细胞死亡蛋白 1 (抗 PD-1) 单克隆抗体 (mAb) 免疫疗法相结合有望成为一种新型治疗方法,旨在增强局部肿瘤部位内的反应并实现延长生存期的优势。为了评估各种治疗方式的有效性、安全性和适用性,并解决 HAIC 增敏免疫疗法疗效的潜在分子机制,我们回顾了有关 HAIC 与抗 PD-1 mAb 疗法相结合的文献。
PGA31和UTR2-特定的噬菌体粘合剂是从噬菌体显示的AN4体库中分离出来的,并将其改革为人IgG1 AN4-PGA31和AN4-utr2单核An4bodies(mabs)。所有mAb的目标都有很强的能力,其EC50值达到300 pmol。当将细胞与An4fungal剂,caspofungin和氟康唑胁迫时,mAb在所有主要的念珠菌病原体中都与真菌细胞交叉-REAC4VE,并具有增强的结合。不同的结合式全景,即使未经AN4FUNCAL治疗,均与侵入性菌丝形态具有偏好的结合。在Addi4On中,AN4-PGA31 AN4体与菌丝4PS AAER AN4FUNGAL挑战的局部结合。检测到了增强的An4体介导的Opsonisa4ON,与对照组相比,鼠J774.1巨噬细胞的An4bodies的结合显着诱导了白色念珠菌的吞噬作用。重要的是,MAB在鼠类入侵性念珠菌病模型中证明了体内效应,这些模型代表了Pa4ents的免疫能力和免疫抑制状态。具有巨大的POTEN4AL,可用于具有新颖的AC4ON作为单一疗法或与Exis4NG AN4FUNCLALS的新型AC4ON机制或共同治疗,以改善复杂的PA4ENTS的临床结果并打击AMR危机。
摘要 2016 年,根据现行良好生产规范开发和生产了一种 SARS-CoV 受体结合域 (RBD) 重组蛋白。该蛋白在 Alhydrogel® 上配制时称为 RBD219-N1,在用 SARS-CoV(MA15 毒株)同源病毒攻击小鼠后,诱导出高水平中和抗体和保护性免疫,且免疫病理学极小。我们研究了已发表的证据,以支持 SARS-CoV RBD219-N1 是否可以重新用作针对冠状病毒传染病 (COVID)-19 的异源疫苗。我们的研究结果包括 SARS-CoV 患者恢复期血清可以中和 SARS-CoV-2 的证据。此外,对已发表的研究进行了回顾,这些研究使用针对 SARS-CoV RBD 产生的单克隆抗体 (mAb) 在体外中和 SARS-CoV 病毒,发现其中一些 mAb 与 RBD 内的受体结合基序 (RBM) 结合,而另一些 mAb 与 RBD 内该区域以外的域结合。这些信息具有相关性,并支持开发针对 COVID-19 的异源 SARS-CoV RBD 疫苗的可能性,特别是因为发现 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 刺突和 RBD 域之间的整体高氨基酸相似性 (82%) 并未反映在 RBM 氨基酸相似性 (59%) 中。然而,RBM 外区域的高序列相似性 (94%) 为两种病毒之间保守的中和表位提供了潜力。
免疫系统相关的效应机制包括补体依赖性细胞毒性 (CDC) 和 Fcγ 受体 (FcγR) 介导的效应。FcγR 在几种免疫细胞上表达,例如中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤 (NK) 细胞。通过 FcγR 的信号传导会触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 和细胞介导的吞噬作用 (ADCP)。11 补体的经典途径负责 CDC 活性,这是由于 C1q 和利妥昔单抗之间的结合。因此,该连接诱导膜攻击复合物的构成增加、调理作用引起的吞噬活性增强以及其他效应免疫成分的更多募集。12 在 mAb 通过 Fc 区与效应细胞 (FcγRIII) 相互作用后,ADCC 途径驱动由 NK 细胞介导的细胞毒性反应。活化的 NK 细胞通过膜通透性(释放穿孔素颗粒)和诱导程序性细胞死亡(通过颗粒酶 B 引发的 caspase 机制)导致靶细胞死亡。13,14 据报道,CDC 对 ADCC 机制可能产生不利影响,因为两者都竞争 mAb-CD20 复合物。体外研究表明利妥昔单抗具有更强的 CDC 活性;然而,体内模型报告称 ADCC 更有效。15 因此,CDC 对利妥昔单抗抗肿瘤作用的总体影响需要进一步的数据。最后,当 mAb 与巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞表面的其他 FcγR 相互作用时,就会发生 ADCP,从而导致靶细胞的吞噬。
CSIR研究人员使用基于植物的平台开发了MAB产品的管道。这项技术利用了富有效率和可伸缩性的mab的转瞬即逝的植物,可以显着超过当前方法。所需的抗体基因被引入植物中,然后用作生物反应器,以具有成本效益,环保和无动物的方式表达抗体,同时保留其关键质量属性,包括翻译后修饰。作为产品组合的一部分,研究人员将人性化的糖基化和酪氨酸硫酸化设计为CSIR开发的HIV MABS,从而产生了有效的功效。研究小组已经生产了一系列的单击治疗癌症,自身免疫性疾病和感染性疾病,例如HIV/AIDS,RABIES和COVID-19。
引言癌症治疗剂中抗体 - 药物结合物(ADC)的出现已将治疗局势从常规化学疗法转变为更具针对性的方法。而不是施用未结合的细胞毒性药物来破坏所有迅速分裂的细胞,而是建立在更量身定制的设计上,选择性地靶向具有较低全身毒性和改善益处 - 风险比率的肿瘤细胞。1,2与全身化学疗法一样,使用了细胞毒性有效载荷,但通过与单克隆抗体(MAB)的化学连接到癌细胞更适合癌细胞。正如关于ADC作用的生物学机制的部分所述,通过将MAB的药代动力学特征和特定的结合特性与细胞杀死剂的细胞毒性效力相结合,从而实现了临床功效。