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站点定向→I RNA编辑为治疗工具
ADAR酶家族的腺苷脱氨酸是一个自然过程，它在通过Messenger RNA时编辑了遗传信息。 腺苷转化为mRNA中的inosine，该基碱在翻译过程中被解释为鸟苷。 意识到这项活动对治疗剂的潜力，许多研究人员开发了将ADAR活动重定向到新目标的系统，该系统通常未进行编辑。 These site-directed RNA editing (SDRE) systems can be broadly classified into two categories: ones that deliver an antisense RNA oligonucleotide to bind opposite a target adenosine, creating an editable structure that endogenously expressed ADARs recognize, and ones that tether the catalytic domain of recombinant ADAR to an antisense RNA oligonucleotide that serves as a targeting mechanism, much like with CRISPR-CAS或RNAi。 迄今为止，SDRE主要用于纠正遗传突变。 在这里，我们认为这些应用不是理想的SDRE，主要是因为RNA编辑是短暂的，遗传突变不是。 相反，我们建议可以使用SDRE来调整细胞生理，以实现治疗上有利的临时结果，尤其是在神经系统中。 这些包括操纵伤害性神经回路中的兴奋性，废除特定的磷酸化事件，以减少与神经变性相关的蛋白质聚集或减少神经性疤痕，从而抑制神经再生或增强G蛋白耦合受体信号的抑制，从而增加象征性障碍性和粘贴性的神经偶联受体信号。ADAR酶家族的腺苷脱氨酸是一个自然过程，它在通过Messenger RNA时编辑了遗传信息。腺苷转化为mRNA中的inosine，该基碱在翻译过程中被解释为鸟苷。意识到这项活动对治疗剂的潜力，许多研究人员开发了将ADAR活动重定向到新目标的系统，该系统通常未进行编辑。These site-directed RNA editing (SDRE) systems can be broadly classified into two categories: ones that deliver an antisense RNA oligonucleotide to bind opposite a target adenosine, creating an editable structure that endogenously expressed ADARs recognize, and ones that tether the catalytic domain of recombinant ADAR to an antisense RNA oligonucleotide that serves as a targeting mechanism, much like with CRISPR-CAS或RNAi。迄今为止，SDRE主要用于纠正遗传突变。在这里，我们认为这些应用不是理想的SDRE，主要是因为RNA编辑是短暂的，遗传突变不是。相反，我们建议可以使用SDRE来调整细胞生理，以实现治疗上有利的临时结果，尤其是在神经系统中。这些包括操纵伤害性神经回路中的兴奋性，废除特定的磷酸化事件，以减少与神经变性相关的蛋白质聚集或减少神经性疤痕，从而抑制神经再生或增强G蛋白耦合受体信号的抑制，从而增加象征性障碍性和粘贴性的神经偶联受体信号。
天然 DNA 酶的靶向和直接细胞内递送可实现高度特异性的基因沉默
基因沉默涉及针对细胞中的特定 mRNA 序列，在翻译之前抑制基因表达。1,2 由于通过基因沉默抑制或调节某个基因的表达可以减弱癌细胞的侵袭、增殖和迁移，3,4 基因沉默作为各种癌症和疾病的新型治疗策略正在被越来越多地研究。常用于基因沉默的试剂包括小干扰 RNA、DNA 酶、核酶、微小 RNA 和反义寡核苷酸，其中 DNA 酶因其高度特异性和底物灵活性而被证明是一类很有前途的基于核酸的基因沉默试剂。5 DNA 酶是体外选择的催化核酸，可以催化各种反应，包括 DNA/RNA 连接、6 核酸切割、7 – 10 Diels – Alder 反应 11 和 DNA 磷酸化。 12,13 特别值得注意的是，DNAzymes 可以选择性地结合其底物 mRNA 序列，表现出与蛋白酶相当的催化活性，可在靶基因的翻译抑制过程中切割这些 mRNA。此外，DNAzymes 比其他基因沉默剂具有更好的稳定性，避免使用蛋白质进行催化活性，并且无毒无免疫原性，使其成为分子 mRNA 水平上特别合适的沉默剂。尽管具有这些优势，但它们在生物介质中的不稳定性、靶向递送和细胞摄取效率低
RNA 药物开发的最新进展和前景
摘要：自 20 世纪 70 年代末诞生以来，RNA 疗法经历了显著的发展，为治疗以前难以治愈的疾病提供了新的可能性，从而彻底改变了医学。该领域涵盖多种方式，包括反义寡核苷酸 (ASO)、小干扰 RNA (siRNA)、微小 RNA (miRNA) 和信使 RNA (mRNA)，每种方式都有独特的机制和应用。1978 年，人们发现合成寡核苷酸可以抑制病毒复制，从而奠定了该领域的基础，随后又在 1998 年发现了 RNA 干扰等关键进展。COVID-19 大流行标志着一个关键的转折点，展示了 mRNA 疫苗的潜力，并加速了人们对基于 RNA 的方法的兴趣。然而，仍然存在重大挑战，包括稳定性问题、向靶组织递送、潜在的脱靶效应和免疫原性问题。化学改性、输送系统和人工智能技术集成方面的最新进展正在解决这些挑战。该领域取得了显著的成功，例如脊髓性肌萎缩症和遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性治疗已获批准。展望未来，RNA 疗法有望成为个性化医疗方法，特别是在治疗遗传疾病和癌症方面。在技术创新和对 RNA 生物学的深入了解的推动下，该领域的持续发展表明其将对未来的医学治疗产生变革性影响。本综述旨在全面概述 RNA 疗法的发展、现状和前景。
RNA 技术：作用机制、应用和递送形式
RNA 天然存在于所有细胞中，具有多种功能。它们在蛋白质生产中发挥着重要作用，例如通过信使 RNA（mRNA）将遗传信息从细胞核中的 DNA 转移到细胞质。然而，RNA 还在细胞中发挥许多调节功能，可以与多种靶分子结合。这使得它们可能适用于广泛的应用，特别是在医学和农业领域。RNA 技术，特别是用于治疗应用的技术，已经开发了 30 多年。第一种基于 RNA 的疗法在世纪之交获得授权（见第 2.2.2.1 节 ASO）。然而，当时这些技术尚未被广泛接受。直到最近几年才取得了决定性的技术进步，例如通过稳定 RNA 并将其有效地引入靶细胞。因此，在短短几年内，已经开发出几种新的 RNA 疗法，并且公共和工业界对 RNA 技术的研究也大大加强了（Mollocana-Lara 等人，2021 年）。随着针对 SARS-CoV-2 的 mRNA 疫苗的成功，RNA 技术现在更加受到关注。各种研究团体和网络，例如瑞士国家 RNA 与疾病研究能力中心 (NCCR RNA & Disease)，以及私营公司，也在致力于 RNA 技术的研究和开发，特别是在治疗领域。
一个用于工程性低下多能干细胞的单步过程
平台，它可以通过DNA结合CAS和DNA修饰脱氨酶组成的基础编辑器的模块化组件，该基础编辑器通过在序列靶向指导指南RNA（GRNA）中编码的适体相关的Deaminase组件组成。由于适体依赖于脱氨酶成分靶向DNA序列，PIN点平台唯一地允许多对单个Cas Nickase组件进行多用作用于同时多发性基础编辑和靶向的转基因敲入。编码由大鼠APOBEC1和SPCAS9 NICKASE组成的PIN点基本编辑器的mRNA瞬时传递与合成适性剂编码的GRNA结合使用，可实现耐用的靶蛋白敲除，并显着提高了细胞生存能力，编辑效率，以及与CRISPR-CasS9相比，基因组的编辑效率和基因组完整性均与CRISPR-CasS9相比。为了演示同种异体PSC工程的PIN点平台的实用性，我们使用自动化的克隆跟踪和拾取工作流进行了一系列基因型，生成了一组克隆性低下IPSC线。通过多重碱基编辑和同时进行靶向转基因整合的碱基编辑生成的低免疫原性IPSC系列保留了多能性，并在区别为治疗细胞产物时表现出预期的人白细胞抗原（HLA）表型。因此，PIN点平台代表了一种安全有效的解决方案，可以通过与下游自动化兼容的新型单步过程同时执行多个基因组工程操作，从而提供了极大地简化同种异体IPSC衍生细胞疗法的开发的机会。
miR-26b-5p，Egr1和STAT1 ...
背景：这项研究旨在研究精神分裂症（SZ）发病机理中涉及的miRNA和上游调节转录因子。方法：使用基因表达综合数据集，基因本体论注释和基因和基因组百科全书（KEGG）途径富集分析的基因表达综合数据集，基因本体学注释和京都百科全书，研究了SZ患者中miRNA和基因的差异表达。进行实时定量聚合酶链反应实验，以验证来自20名SZ患者和20个健康对照组的外周血样本中调节基因的预测筛查。通过接收器操作特征（ROC）曲线分析评估了这些因素中这些因素的诊断潜力。结果：在SZ患者的外周血中，将58个miRNA鉴定为差异表达。miR-26b-5p在SZ患者中表现出明显降低。另外，差异表达了1422个mRNA，包括5个可能调节miR-26b-5p表达的转录因子。在其中，EGR1和STAT1在SZ患者中的表达水平明显较低。接收器的工作特性分析揭示了miR-26b-5p曲线下的面积为0.76，EGR1的0.74为0.74，STAT1的0.82为0.82，STAT1合并的STAT1 -MIR-MIR-26B-5P诊断为0.85。结论：与健康对照组相比，SZ患者外周血中miR-26b-5p，Egr1和STAT1的表达降低表明与SZ有很强的关联。这些分子代表潜在的诊断生物标志物，联合标记STAT1 -MIR-26B-5P可能提供增强的诊断精度。
分支可电离脂质可增强 mRNA 的稳定性、融合性和功能性传递
蛋白质替代疗法、基因组工程和基因重编程。[4,5] 值得注意的是，mRNA 疫苗已获批准用于应对 COVID-19 大流行，并且有助于显著降低由此产生的死亡率。[6,7] 尽管 mRNA 在进一步的药物应用方面具有巨大潜力，但由于其分子量大、多阴离子性质和固有的化学不稳定性，其细胞内递送仍然是一个挑战。脂质纳米颗粒 (LNP) 是可用于有效体内递送外源 mRNA 的最先进技术之一。它们通常由可电离脂质、胆固醇 (chol)、辅助脂质和聚乙二醇 (PEG) 脂质组成，它们负责抑制 mRNA 降解和穿过质膜进入细胞溶胶的运输。可电离脂质是大多数 LNP 的关键成分，因为它们可以通过静电相互作用封装 mRNA。在生理 pH 下，中性电荷可改善体内的药代动力学，而在酸性 pH 下，质子化脂质可促进与内体膜融合并将 mRNA 释放到细胞溶胶中。典型的可电离脂质的头部和尾部基团具有不同的作用。头部基团是带正电的部分，通常具有叔胺，叔胺有多种类型，例如烷基和环状胺。[8] 头部基团决定了 LNPs 的表观 pKa，从而调节其在体内的命运。相反，脂质尾部是疏水部分，负责颗粒的形成。不饱和尾部、[9] 可生物降解尾部、[10,11] 聚合物尾部、[12,13] 和支链尾部 [14,15]
miR-155和CTBP1-AS2的循环水平是一种有前途的生物标志物，用于早期检测糖尿病性肾病
最受欢迎的传统临床生物标志物评估肾脏功能和糖尿病肾脏疾病（DKD）的鉴定，包括血清肌酐（SCR），肾小球滤过率（EGFR），尿白蛋白肌酐比率（UACR）和白蛋白尿尿症检测[7，8]。即使存在这些传统标记，及时，精确的DN诊断也存在重大障碍。最近的研究表明，大约30％的DN患者没有蛋白尿[9]。此外，在DN患者中，特别是在T2D中，在没有蛋白尿的情况下，GFR的降低。相反，这些患者以严重降低的GFR降低了慢性肾脏疾病（CKD），而没有从微藻尿症过渡到明显的蛋白尿[10]。并非特定于DKD的存在，也可能发生在其他疾病中[11]。由于DN的早期诊断对于防止该疾病的发展至关重要，因此近年来已经努力引入新的DN诊断标记。最近的研究表明，非编码RNA（NCRNA），尤其是microRNA（miRNA）和长期编码RNA（LNCRNA）参与DN的发作和进展[12-14]。LNCRNA和miRNA之间的相互作用，称为miRNA海绵或竞争性内源性RNA（CERNA），可以减少miRNA对mRNA的抑制作用，从而防止靶基因抑制[15]。此外，NCRNA可以作为一种新型敏感和无创的诊断生物标志物来预测DN进展，因为它们在体液，组织和组织和细胞特异性表达曲线上的稳定性很高[16，17]。
中央和周围神经系统的髓磷脂的小基本蛋白质由相同的基因编码
抽象周围神经系统（PNS）和中枢神经系统（CNS）啮齿动物髓素（由不同的细胞类型产生）具有共同的形态和功能特征，尽管它们的主要积分膜蛋白是完全不同的。两种类型的髓磷脂how- ever，包含四种髓磷脂碱性蛋白（Mbps），它们具有相似的免疫化学和电泳特性。我们已经分离并表征了与大鼠mRNA相对应的cDNA克隆，这些cNS和PNS髓磷脂中发现的小Mbps（SMBP）。对这些克隆的序列分析表明，神经系统的两个分裂中的SMBP均由相同的核苷酸序列编码，这表明它们是在少突胶质细胞和Schwann细胞中表达的相同基因的产物。与CNS SMBP cDNA作为探针中的点印刷杂交实验，结果表明，在CNS髓磷脂中，MBP mRNA水平高20倍，而总脑干mRNA中的MBP mRNA水平高20倍。还发现，在含有少突drocytes和schwann细胞的视神经和坐骨神经中，MBP mRNA的水平分别高（分别为4倍和2倍）。印迹杂交实验表明，源自大鼠SMBP cDNA的编码区域的探针杂交与人视神经中存在的同源mRNA（= 2.6千行酶），该探针无法检测到从3'未转移的区域中得出的探针。这种编码区域序列的保守性与两种物种中MBP报告的高度同质氨基酸序列一致。
Özet抽象ParoksetinKullanımınaBağlıüriner...
引言瘦素是一种蛋白质结构的激素，由脂肪组织释放的167种氨基酸组成。它是由人类中的ob/ob基因编码的（1）。这种激素对能量平衡和食物摄入具有重要影响（2）。已经表明，主要由体内脂肪组织合成的瘦素在某种程度上由胎盘，胃上皮，骨骼肌，垂体和乳腺分泌（3）。瘦素主要由脂肪组织合成和分泌，通过调节其在下丘脑中的特定受体来调节能量摄入和能量消耗之间的平衡，从而充当了一种抗生素因子。已经证明瘦素具有许多功能，例如繁殖，造血，胃肠道功能的调节，血管生成，交感神经系统激活的调节，确定骨密度，热生成和脑发育（3）。瘦素瘦素的结构具有四倍的螺旋结构，在结构上类似于1型螺旋家族的成员（4）。所有受体类型的瘦素类型均由LEPR基因编码，但它们以6种形式存在，即OBRA，OBRB，OBRC，OBRD，OBRD，OBRE和OBRF，具体取决于不同长度的细胞质结构域，这是不同长度的替代mRNA所用的替代mRNA所用中的替代mRNA所产生的。这些受体是1类细胞因子受体家族的成员（5）。瘦素受体在大脑和外周组织中表达。瘦素与其受体的结合导致刺激与Janus激酶2途径相关的受体，从而导致两个酪氨酸残基的磷酸化。（6）。在哺乳动物的所有组织中都可以看到瘦素受体（例如OBRA和OBRB）的表达，但OBRB仅在下丘脑中高度表达（4）。瘦素的三级结构。