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转型为2022年度报告
2022年可以看作是净零战略（“战略”）新的净零目标的重要基础，这是基于迄今为止由城市及其合作伙伴实施的气候变化缓解工作。2021为通过能源和排放建模达到净净的净零的事情奠定了基础，2022年地面测试了现实，为跨公司伙伴关系提供了机会，并开始采取优先行动的工作，以支持他们的扩展。多伦多继续通过诸如建立世界上最大的废物能源转移项目之一的举措来成为全球气候行动的领导者，通过加速实施多伦多绿色标准，这是第一个引入碳预算的主要主要城市，并通过加速实施了可持续的建筑物实践，并通过许多积极的居民采取行动来引入碳预算。
MDSC 靶向 mTFF2-MSA (mTNX-1700*) 抑制...
目的：肿瘤微环境中的髓系抑制细胞 (MDSC) 是免疫检查点癌症治疗的潜在治疗靶点，但 MDSC 靶向疗法尚未证明可以提高生存率。三叶因子家族 2 (TFF2) 是一种分泌性抗炎肽，可以抑制 MDSC 扩增并激活肿瘤免疫，部分是通过激动 CXCR4 受体 1-3 来实现的。本研究旨在调查新型 TFF2 - 白蛋白融合肽 (TFF2-MSA) 是否可以提高抗 PD-1 治疗的同基因结直肠癌 (CRC) 小鼠模型的生存率。方法：使用皮下移植到小鼠体内的细胞系开发了两种同基因结肠癌小鼠模型。 MC38 CRC 细胞被植入 C57BL/6 小鼠体内，而 CT26.wt CRC 细胞被植入 BALB/C 小鼠体内。我们生成了一种重组融合蛋白，称为 mTFF2-MSA，它包含与鼠血清白蛋白 (MSA) 融合的鼠 TFF2，目的是增加半衰期并减少给药频率。小鼠随后接受 mTFF2-MSA 或抗 PD-1 抗体（克隆 29F.1A12）或两者，并测量肿瘤体积和存活率。在终点，进行流式细胞术以检查治疗对免疫特征的影响。结果：在 MC38 模型中，施用 mTFF2-MSA 可抑制肿瘤生长（TGI 50%），mTFF2-MSA 和抗 PD-1 的组合具有附加作用并显着抑制肿瘤生长（TGI 87%）。该组合还显示 50 天后的存活率为 90%，而载体和单一 mTFF2-MSA 疗法分别为 20% 和 50%。通过流式细胞术使用抗 LAG3、TIM3 和 PD-1 抗体测量，联合治疗后引流淋巴结中耗竭的 CD8+ T 细胞百分比显著降低。在 CT26.wt 模型中，单独使用 mTFF2-MSA 效果不大，但抗 PD-1 和 mTFF2-MSA 的组合显示出显著的效果。在 CT26.wt 模型中，mTFF2-MSA 的给药可抑制肿瘤生长（TGI 16%），单独使用抗 PD-1（TGI 40%）以及 mTFF2-MSA 和抗 PD-1 的组合（TGI 60%）。结论：在晚期和转移性同基因小鼠结直肠癌模型中，使用 mTFF2-MSA 融合蛋白靶向 MDSC 与 PD-1 阻断疗法具有良好的协同作用。在另一篇摘要中，在单独的 ACKP（Atp4b-Cre；Cdh1-/-；LSL-KrasG12D；Trp53-/-）胃癌模型中也证明了 mTFF2-MSA 和抗 PD-1 抗体之间的附加效应，这表明联合治疗也可能适用于胃癌。
rmc-5127，是一种口服生物可利用的RAS（ON）G12V选择性的三重复合抑制剂，是CNS-PENETRANT
下面。根据组织学通过肿瘤评分定量肿瘤体积。雷帕霉素（0.493 mm 3），MLN0128（2.514 mm 3），RMC-4627（0.59 mm 3）和RMC-6272（0.50 mm 3）的肿瘤体积显着降低了（0.59 mm 3）（0.50 mm 3），比车辆对照组（10.32 mm 3）（10.32 mm 3）在10-MONTH y-onts y-onts tsss-j-k-j-j-j-j-j-k y/j/j/j/j pers ever ever the efts e 10 month ys/j/j/j/j efts efts ever tw Weeks efts efts eft SSC 2+ - -1 a/j/j/j。治疗后两个月，RMC-4627（5.05 mm 3）和RMC-6272（2.27 mm 3）治疗均显示出比Rapamycin（14.7 mm 3）和MLN0128（12.18 mm 3）的肿瘤再生（14.7 mm 3）。每个符号代表一个肾脏；每组n≥6个肾脏。
基于PI3K/AKT/mTOR信号通路探讨结直肠癌的发生发展
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤，但其发病机制目前仍不清楚。新的证据表明PI3K/AKT/mTOR通路与结直肠癌密切相关。PI3K/AKT/mTOR是一条经典的信号通路，参与调节细胞代谢、自噬、细胞周期进程、细胞增殖、凋亡、转移等多种生物学过程，在结直肠癌的发生发展中起着至关重要的作用。本文主要讨论PI3K/AKT/mTOR通路在结直肠癌中的作用及其在结直肠癌治疗中的应用。我们综述了PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤发生、增殖和进展中的重要性，以及几种PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在结直肠癌治疗中的临床前和临床经验。
具有免疫抑制剂的黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的风险，第一部分：钙调蛋白抑制剂，硫嘌呤，IMDH抑制剂，mTOR抑制剂和皮质类固醇
Immunosuppression is a well-documented risk factor for skin cancer, as exemplified by the 65- to 250-fold higher squamous cell carcinoma risk, 10-fold higher basal cell carcinoma risk, and 0 to 8-fold higher melanoma risk in solid organ transplant recipients (SOTRs) receiving potent, prolonged courses of immunosuppressive therapies.已显示许多免疫系统成分可以抑制或促进肿瘤的生长，并且免疫抑制药物可能对与免疫系统无关的增殖途径有其他影响。因此，皮肤科医生对特定方案的评估是评估每个患者皮肤癌风险的关键。在本手稿中，首次审查了皮肤癌发育和回归的免疫介导的机制。接下来，证据的合成显示了SOTR中常用的免疫抑制剂对黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌风险的不同作用。这些包括全身性钙调蛋白抑制剂，硫嘌呤，IMDH（肌苷一磷酸脱氢酶）抑制剂，mTOR（乳脂蛋白的哺乳动物靶标）抑制剂和全身性皮质类固醇。最后，讨论了SOTR中皮肤癌筛查的建议。我们进一步为某些非移植患者提供建议，这些患者可能会因与特定免疫抑制剂暴露有关的风险而受益于常规皮肤癌筛查，并且我们提出了基于证据的策略，以最大程度地减少在临床实践中使用高风险免疫抑制剂。（J Am Acad Dermatol 2023; 88：521-30。）
映射钠诱导的代谢重编程
引言小细胞肺癌（SCLC）是一种顽固性恶性肿瘤，治疗方案有限（1）。由于近20年的治疗进展缺乏治疗的进展，其2年生存没有改善（2）。最近批准了几种新的治疗剂，包括免疫检查点抑制剂和lurbinectedin，但只有一部分患者会受益（3）。因此，不需要开发SCLC的新疗法。SCLC的潜在治疗候选者是溴结构域和末端结构域抑制剂（BETIS），它们靶向BET家族蛋白，即BRD2，BRD3，BRD4和BRDT。BET家族蛋白的主要功能是基因转录调节。betis与BET家族蛋白的溴结构域结合，并使它们与活性染色质分离，从而导致基因转录的抑制。由于贝蒂斯仅降低基因的一部分，尤其是与细胞谱系和驱动癌基因相关的基因的表达（4），因此对将此类药物应用于癌症治疗而引起了很大的兴趣。先前的研究报告说，小鼠SCLC非常容易受到贝蒂斯（5）的影响（5），但是人类SCLC系具有更广泛的敏感性（6）。最近我们发现，由于neu-rod1反式激活对BET家族蛋白的依赖，SCLC表达神经1（SCLC-N亚型）的子集特别容易受到BETIS的影响（7）。先前的几项研究报告说，针对PARP，HDAC6或BCL2的抑制剂在SCLC中与BETIS协同作用（8-11）。但是，然而，Beti在体内SCLC-N亚型肿瘤中仅具有适度的抗肿瘤活性（7），这需要一种组合策略来增强其在SCLC和SCLC的其他分子亚型中的抗抗效应。
巨型细胞动脉炎和多肌痛性风湿病
抽象目标腹膜后纤维化（RPF）是一种罕见的自身免疫性疾病，纤维组织生长和腹膜后炎症。其目前的治疗方法涉及长期吸收糖皮质激素（例如泼尼松）来控制炎症。但是，副作用很常见。我们努力改善治疗，以减少副作用，同时减少副作用。我们调查了基因 - 疾病 - 药物数据库，并发现雷帕霉素的哺乳动物靶标（MTOR）是RPF中的一种关键信号蛋白，MTOR抑制剂化合物Sirolimus影响了许多RPF途径。我们设计了一种疗法，结合了泼尼松的逐渐减少和长期稳定剂量的Sirolimus。然后，我们通过通过CT测量纤维组织质量，通过实验室测试来测量纤维组织质量，通过实验室测试，通过流式细胞仪和血浆炎症蛋白通过Olink蛋白质来评估八名RPF患者的影响，并通过CT测量纤维组织质量来评估八名RPF患者的影响。结合治疗的结果，纤维组织缩小了大约一半，急性炎症的标记降低了70％，大多数具有异常肾功能的患者使它们恢复到正常范围。分子，纤维化相关的T细胞亚群，包括T H 2，T H 17和循环T FH细胞，降低，肿瘤坏死因子和相关细胞因子恢复到健康水平。未观察到严重的长期副作用。结论我们的联合疗法导致了明显的纤维化缓解，并且免疫系统向健康状态进行了总体回归，同时实现了良好的耐受性。我们得出的结论是，这种新疗法有可能替代类固醇单药治疗用于治疗RPF的可能性。
MTOR抑制剂在肾移植受者中对促进剂量的SARS-COV-2 mRNA-1273疫苗的细胞和体液免疫反应中的作用 提高草草的非生物胁迫耐受性 3Cl蛋白酶抑制剂的功效比较确定对SARS-COV-2在体外和体内
2019年冠状病毒疾病（Covid-19）大流行已导致M o o r e t h a n 6 m il l i o n d e a t h s w o a t h s w o r l d w id e（1），受免疫强度的人受到这种疾病的严重疾病特别影响的人（2）。针对严重的急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）的疫苗接种是控制这一大流行的最有效措施，导致感染，住院和死亡率显着降低（3）。与普通人群相比，患有固体器官移植（SOT）的COVID-19患者经历了固体器官移植（SOT）的死亡率和延长病毒脱落（4-7）。但是，SOT的接受者被排除在这些疫苗的初始许可试验之外。肾脏移植受者（KTR）接受药理免疫抑制作为预防移植排斥的基本疗法，正处于对疫苗接种反应有缺陷的风险，因为其他疫苗已经发生了（8）。与疫苗试验中的免疫能力参与者相反（9），SOT受体的低比例对第二剂量的SARS-COV-2 Messenger RNA（mRNA）疫苗的阳性抗体反应。研究报告了在KTR中两剂MRNA疫苗后约5％至50％的抗体反应率的不同结果（10-15）。由于这种较低的反应，建议额外的主要射击（MRNA COVID-19疫苗的第三剂量，用于接受BNT162B2或助推器剂量的mRNA-1273）。几项已发表的研究报告了三剂量疫苗接种时间表的体液免疫原性，但只有少数人评估了细胞臂对疫苗介导的保护的贡献（16-18）。这些结果将使我们能够确定该方案是否能够在这些患者中实现广泛反应，并帮助我们辨别哪种类型的免疫抑制剂可能会导致疫苗反应的增加。
针对乳腺癌的PI3K/AKT/MTOR途径
乳腺癌（BC）仍然是女性最常见的癌症。尽管癌症生物学和治疗方面的知识增加，但卑诗省是全球癌症死亡率的第五个原因[1]。开发卑诗省管理的精密医学是一个吸引人的概念；但是，主要的科学和后勤挑战阻碍了其在诊所中的实施。突变驱动因素的识别仍然是最大的挑战，因为除少数例外，例如雌激素受体（ER）或人表皮生长因子受体2（HER2），没有其他经过验证的BC肿瘤发生的致癌驱动因素。值得注意的是，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素（MTOR）途径是涉及处理失败的重要信号通路。途径放松管制的主要原因是PIK3CA突变，AKT突变或Tensin同源物（PTEN）损失[2]。途径失调是内分泌抗性的已知机制，以及抗HER2靶向剂的耐药性[3-7]。PI3K/AKT/MTOR突变在BC激素受体阳性（HR+）BC中更为频繁[5]。因此，正在研究几种靶向药物，以恢复PI3K/AKT/MTOR途径活动。目前，只有两种靶向药物用于治疗MBC患者，包括HR+/HER2阴性（HER2-）疾病。第一个是基于Bolero 2试验结果的MTOR抑制剂Everolimus，是MTOR抑制剂，并与Exemestane批准[8，9]。第二个是Alpelisib，最近在耐内分泌的PI3K突变的HR+转移性（M）BC中批准了与Fulvestrant相结合[10]。
针对癌症中 mTOR 的挑战和新兴机遇
我们最近对 mTOR 信号传导及其在生长因子和营养感应、细胞代谢和生物能量学、蛋白质稳态以及转录和翻译控制交叉点上的作用有了前所未有的了解。事实上，mTOR 在正常和恶性细胞生长中起着关键作用。然而，在癌症中药物靶向 mTOR 的努力结果令人失望，尽管 mTOR 在大多数实体肿瘤中异常过度活跃，但很少有患者表现出临床益处。临床疗效降低的可能原因包括 1) 在未选择的患者群体中分析这些药物的癌症类型中，选择性依赖 mTOR 生长的证据有限；2) 缺乏支持临床环境中癌症病变中生化 mTOR 抑制的研究；3) 预测良好反应的机制生物标志物和基因改变有限；4) 耐药机制的快速激活，包括垂直和水平补偿途径导致 mTOR 抑制剂无效；5) 临床 mTOR 抑制剂的机制局限性； 6) 不良毒性，包括免疫调节作用。然而，从 mTOR 抑制剂在癌症中获批的适应症中吸取的经验教训、最近的临床试验和免疫能力强的临床前肿瘤模型的新结果以及对通路调控和药理学的新见解可以指导未来 mTOR 抑制策略的临床开发。