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碱基编辑的 CAR-T 细胞用于治疗 T 细胞恶性肿瘤的联合治疗
摘要 使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞靶向 T 细胞恶性肿瘤受到针对 CD3 和 CD7 等共享抗原的“ T v T ”自相残杀的阻碍。碱基编辑通过创建终止密码子或消除剪接位点，提供了无缝中断有问题抗原的基因表达的可能性。我们描述了通过在慢病毒介导的 CD3 或 CD7 特异性 CAR 表达之前有序去除 TCR/CD3 和 CD7 来产生抗自相残杀的 T 细胞。对碱基编辑细胞的分子询问证实了在常规 Cas9 处理的细胞中检测到的染色体易位的消除。有趣的是，3CAR/7CAR 共培养导致“自我富集”，产生了 99.6% TCR − /CD3 − /CD7 − 的群体。 3CAR 或 7CAR 细胞能够对具有明确 CD3 和/或 CD7 表达的白血病细胞系以及原代 T-ALL 细胞发挥特异性细胞毒性。共培养的 3CAR/7CAR 细胞在体外和体内人：鼠嵌合模型中对 CD3 + CD7 + T-ALL 靶标表现出最高的细胞毒性。据报道，APOBEC 编辑器可以表现出 DNA 和 RNA 的向导独立的脱氨作用，但我们没有发现影响 CAR 抗原特异性结合区域的有问题的“脱靶”活性或混杂碱基转换，否则可能会重定向 T 细胞特异性。联合输注抗自相残杀的抗 T CAR T 细胞可能在 T 细胞恶性肿瘤的异基因造血干细胞移植之前增强分子缓解。
靶向 B 细胞恶性肿瘤中的 BCL-2 并克服治疗耐药性
摘要 细胞凋亡缺陷可促进肿瘤发生并削弱恶性 B 细胞对化疗药物的反应。B 细胞白血病/淋巴瘤-2 (BCL-2) 蛋白家族成员是内在线粒体凋亡途径的关键调节因子。抗凋亡 BCL-2 家族蛋白的过度表达与治疗耐药性和不良预后有关。因此，抑制 BCL-2 家族蛋白是治疗依赖于抗凋亡 BCL-2 家族蛋白的恶性肿瘤的合理治疗选择。Venetoclax (ABT-199、GDC-0199) 是一种高选择性 BCL-2 抑制剂，是此类药物中首个获批的药物，目前广泛用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 以及急性髓细胞白血病 (AML)。尽管维奈克拉具有显著的临床活性，但长期单药治疗可能会导致药物耐药性或对靶蛋白的依赖性丧失。在这篇综述中，我们概述了 BCL-2 抑制的作用机制以及这种方法在当前 B 细胞恶性肿瘤治疗模式中的作用。我们总结了维奈克拉新生耐药和获得性耐药的驱动因素，这些因素与复杂的克隆转移、表达相互作用以及 BCL-2 家族成员、转录调节剂和代谢调节剂的相互作用密切相关。我们还研究了最初对维奈克拉有耐药性的肿瘤如何在先前的治疗后对其产生反应。在这里，我们总结了临床前数据，为维奈克拉的有效组合策略提供了理论依据，通过针对替代抗凋亡 BCL-2 家族蛋白 (MCL-1、BCL-xL)、补偿性促生存途径、表观遗传修饰剂和失调的细胞代谢/能量学的靶向方法克服治疗耐药性，实现持久的临床缓解。
人类微生物组和泌尿生殖系统恶性肿瘤
我们体内的微生物群与各种健康状况有关，可能是通过其对新陈代谢、组织发育、炎症和免疫的影响 (10,11)。研究表明，肠道和肠道的微生物菌群可促进各种恶性肿瘤，如结直肠癌、肝癌和胰腺癌 (12)。此外，小鼠模型中的关键研究表明，肠道微生物群通过调节肿瘤微环境，在影响肿瘤对化疗和免疫治疗剂的反应方面发挥着重要作用 (10,13)。因此，操纵微生物群是一种可以改变疾病进程的潜在机制。最初，HMP 主要侧重于描述肠道菌群，但后来扩展到包括泌尿道、口腔、阴道、皮肤和鼻腔 (14)。膀胱显然被排除在这些早期努力之外，因为尿液被广泛认为是无菌的。然而，当采用更先进的检测技术检查尿液样本时，这一教条受到了挑战。各种研究人员能够使用 16s rRNA 测序来识别男性和女性尿液中的微生物，这些微生物在标准实验室检测中尿培养结果为阴性 (15-17)。此外，Hilt 等人使用扩展定量尿液培养方案来表明，这些被识别的物种中有许多实际上是可培养的 (18)。由于这些不同细菌的检测挑战了“无菌”尿液的教条，它也揭示了泌尿生殖系统微生物群在泌尿生殖系统健康中可能发挥的作用。
CD19 嵌合抗原受体 T 细胞疗法在治疗 B 细胞恶性肿瘤中提高疗效的关键因素叙述性回顾
最近，Turtle 等人报道，在淋巴细胞清除化疗后，使用 CD19 CAR-T 细胞治疗 B-ALL 的 29 名患者中，有 27 名（93%）在骨髓 (BM) 中实现了白血病原始细胞缓解 (14)。Bhoj 等人报道了一项关于 CTL019 治疗患者中 CD19-CAR T 持久性的临床试验 (13)。他们的研究表明，几种疫苗在治疗后至少 6-12 个月内保持相对稳定。此外，自体受体（平均 201 天）和同种异体受体（51 天）之间的 CAR T 细胞持久性不同 (12)。然而，不同研究的临床结果各不相同。在 Brudno 的研究中，20 名患者中只有 8 名获得缓解，其中包括两次部分缓解 (15)。提高疗效的关键因素仍不清楚。在这篇综述中，我们讨论了影响
PD-L1治疗胃肠道恶性肿瘤
摘要 近几年来，免疫检查点抑制剂前所未有的成果已导致多种癌症临床治疗实践发生范式转变。然而，绝大多数胃肠道癌症患者并未从免疫疗法中获益。迄今为止，微卫星不稳定性高和 DNA 错配修复缺陷是免疫检查点抑制剂疗效的唯一可靠预测生物标志物。不幸的是，这些患者仅占所有胃肠道癌症的 5%–10%。人们已认识到几种对免疫疗法具有先天性和适应性耐药性的机制，这些机制可能至少是导致免疫检查点抑制剂在这一患者群体中失败的部分原因。在这篇综述文章的第一部分，我们概述了免疫检查点抑制剂在胃肠道癌症患者中的主要临床试验以及预测生物标志物的作用。在第二部分中，我们讨论了有关免疫疗法耐药机制的实际知识体系以及目前正在研究的最有希望的方法，以扩大可从免疫检查点抑制剂中受益的胃肠道癌症患者群体。
小儿恶性肿瘤患者的嗜铬细胞瘤敏感性TMEM127基因的完整性
抑制肿瘤基因TMEM127的种系突变发生在神经克雷斯特衍生的肿瘤中，炎性细胞瘤和paragangliomas（Qin等人 2010，Yao等。 2010，Neumann等。 2011），也已在肾细胞癌中检测到（Qin等人 2014）。 在其他恶性肿瘤中也突变出对嗜铬细胞瘤和肾脏癌的敏感性涉及的基因。 确定TMEM127突变是否也使影响小儿种群的癌症易感性，我们研究了TMEM127的完整性，其中155例18岁以下患者的155种癌症类型的样本中，包括16例胃肠道静脉曲菌样品，四个生殖线和12名患者，来自13名患者。 第二组涵盖了139名儿科患者的种系DNA，其中包括53例血液恶性肿瘤（39种急性淋巴淋巴性白血病，3个急性髓性白血病，五个霍奇金和6种非霍奇金的淋巴瘤，22个无霍夫金的淋巴瘤，22 cnseosarcoma the two consearsarcomamal two tt Two consemomans tt Two cns consomantomant（ gliomas, one craniopharyngioma, one atypical teratoid rhabdoid tumor, and five with unspecified histology), 12 germ cell tumors, eight Ewing's sarcomas, six neuroblastic tumors, five Wilms' tumors, four retinoblastomas, three rhabdomyosarcomas, three liver tumors (two hepatoblastomas and one hepato-癌），一个滑膜肉瘤，一个brosarcoma，一种间皮瘤，一种肾上腺皮质癌，一个脱粘性肿瘤，一个非晶状体组织细胞增多症和一个原始的鼻弓类固有性质质肿瘤。 三名患者患有多个肿瘤。 2010）。 1）。 2010，Abermil等。 2012），也已经抑制肿瘤基因TMEM127的种系突变发生在神经克雷斯特衍生的肿瘤中，炎性细胞瘤和paragangliomas（Qin等人2010，Yao等。 2010，Neumann等。 2011），也已在肾细胞癌中检测到（Qin等人 2014）。 在其他恶性肿瘤中也突变出对嗜铬细胞瘤和肾脏癌的敏感性涉及的基因。 确定TMEM127突变是否也使影响小儿种群的癌症易感性，我们研究了TMEM127的完整性，其中155例18岁以下患者的155种癌症类型的样本中，包括16例胃肠道静脉曲菌样品，四个生殖线和12名患者，来自13名患者。 第二组涵盖了139名儿科患者的种系DNA，其中包括53例血液恶性肿瘤（39种急性淋巴淋巴性白血病，3个急性髓性白血病，五个霍奇金和6种非霍奇金的淋巴瘤，22个无霍夫金的淋巴瘤，22 cnseosarcoma the two consearsarcomamal two tt Two consemomans tt Two cns consomantomant（ gliomas, one craniopharyngioma, one atypical teratoid rhabdoid tumor, and five with unspecified histology), 12 germ cell tumors, eight Ewing's sarcomas, six neuroblastic tumors, five Wilms' tumors, four retinoblastomas, three rhabdomyosarcomas, three liver tumors (two hepatoblastomas and one hepato-癌），一个滑膜肉瘤，一个brosarcoma，一种间皮瘤，一种肾上腺皮质癌，一个脱粘性肿瘤，一个非晶状体组织细胞增多症和一个原始的鼻弓类固有性质质肿瘤。 三名患者患有多个肿瘤。 2010）。 1）。 2010，Abermil等。 2012），也已经2010，Yao等。2010，Neumann等。2011），也已在肾细胞癌中检测到（Qin等人2014）。在其他恶性肿瘤中也突变出对嗜铬细胞瘤和肾脏癌的敏感性涉及的基因。确定TMEM127突变是否也使影响小儿种群的癌症易感性，我们研究了TMEM127的完整性，其中155例18岁以下患者的155种癌症类型的样本中，包括16例胃肠道静脉曲菌样品，四个生殖线和12名患者，来自13名患者。第二组涵盖了139名儿科患者的种系DNA，其中包括53例血液恶性肿瘤（39种急性淋巴淋巴性白血病，3个急性髓性白血病，五个霍奇金和6种非霍奇金的淋巴瘤，22个无霍夫金的淋巴瘤，22 cnseosarcoma the two consearsarcomamal two tt Two consemomans tt Two cns consomantomant（ gliomas, one craniopharyngioma, one atypical teratoid rhabdoid tumor, and five with unspecified histology), 12 germ cell tumors, eight Ewing's sarcomas, six neuroblastic tumors, five Wilms' tumors, four retinoblastomas, three rhabdomyosarcomas, three liver tumors (two hepatoblastomas and one hepato-癌），一个滑膜肉瘤，一个brosarcoma，一种间皮瘤，一种肾上腺皮质癌，一个脱粘性肿瘤，一个非晶状体组织细胞增多症和一个原始的鼻弓类固有性质质肿瘤。三名患者患有多个肿瘤。2010）。1）。2010，Abermil等。2012），也已经从所有患者（已获得UTHSCSA和NIH IRB委员会批准）和TMEM127编码区的测序获得了知情同意，如前所述（Yao等人。检测到两个种系TMEM127错义变体：c。 67C O A，P.Leu23met，一种新型变体，在一个Ewing的肉瘤和C.268G O A，P.VAL90MET的患者中val90met变体以前已在嗜铬细胞中报道（Qin等人