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针对血液系统恶性肿瘤中的巨噬细胞
摘要 越来越多的证据表明，通过先天免疫检查点诱导的吞噬作用检测和清除癌细胞在肿瘤介导的免疫逃逸中起着重要作用。最详尽的先天免疫检查点是“别吃我”信号，包括 CD47/信号调节蛋白 α 轴 (SIRPα)、PD-1/PD-L1 轴、CD24/SIGLEC-10 轴和 MHC-I/LILRB1 轴。已经开发出分子来阻断这些途径并增强对肿瘤的吞噬活性。多项临床研究已经调查了 CD47 阻断剂单独使用或与现有疗法联合使用在血液系统恶性肿瘤中的安全性和有效性，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)、急性髓细胞白血病 (AML) 和淋巴瘤。然而，只有少数患者对单独这些治疗有显著反应。将 CD47 阻断剂与其他治疗方式相结合正在临床研究中，早期结果表明具有协同治疗作用。正在探索用双特异性抗体靶向巨噬细胞用于血癌治疗。此外，将促肿瘤巨噬细胞重编程为抗肿瘤巨噬细胞和 CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 表现出抗肿瘤活性。在这篇综述中，我们阐明了血液系统恶性肿瘤中不同类型的巨噬细胞靶向策略，从临床前实验到临床试验，并概述了正在开发的潜在治疗方法。关键词：巨噬细胞、CD47、SIRPα、PD-1/PD-L1、CD24/SIGLEC-10、MHC-I/LILRB1/2、CSF1R 抑制剂、BsAbs、MARCO、TLR 激动剂、Tim-4、CAR-M
淋巴系统恶性肿瘤中的调节性 T 细胞 (Treg) 以及新疗法的影响
调节性 T 细胞 (Treg) 通过控制免疫反应来维持免疫稳态。它们的特征是同时表达 FoxP3、CD25 和抑制性受体，例如 PD-1 和 CTLA-4。Treg 是预防自身免疫的关键因素，在癌症中失调，促进肿瘤免疫逃逸。B 细胞淋巴恶性肿瘤是一组具有异质性分子特征和临床病程的疾病。B 细胞淋巴恶性肿瘤患者的 Treg 水平升高，并与临床结果相关。在这篇综述中，我们讨论了研究 B 细胞淋巴恶性肿瘤中 Treg 免疫生物学的研究，重点关注临床相关性、积累机制、表型和功能。总体趋势表明，Treg 可以直接由肿瘤细胞诱导并被招募到肿瘤微环境中，在那里它们抑制抗肿瘤免疫以促进疾病进展。此外，我们重点介绍了一些研究，这些研究表明 Treg 可以通过新型治疗剂（例如免疫检查点阻断和靶向疗法）进行调节。新疗法破坏 Treg 可能有益于恢复免疫能力，但与不良事件的发生有关。在未来，实现这两种结果之间的平衡的策略对于提高治疗效果和安全性至关重要。
针对血液系统恶性肿瘤中的 SHP2 磷酸酶
含 Src 同源性-2 的蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2) 是一种由 PTPN11 基因编码的广泛表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶 [3]。SHP2 是一种经过广泛研究的致癌酪氨酸磷酸酶，与各种信号转导通路相关，包括激活 RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT、PD-1/PD-L1、mTOR 和 Hippo 通路 [4–7]。PTPN11 基因的种系突变可导致努南综合征 (NS)，这是一种以身体部位发育不全为特征的常染色体显性遗传病，以及伴有多发性雀斑的努南综合征 (NS-ML) [8,9]。此外，PTPN11 基因的体细胞获得功能 (GOF) 突变会导致多种血液系统恶性肿瘤，如幼年型粒单核细胞白血病 (JMML)、急性髓系白血病 (AML)、B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和多种实体癌 [7,10]。重要的是，患有基于 NS 的激活性 PTPN11 突变的婴儿可能会患上 JMML 或 JMML 样骨髓增生性疾病 (MPD) [11]。最近在横纹肌样肿瘤细胞系中进行的全基因组 CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）和小分子筛选揭示了 SHP2 和受体酪氨酸激酶 (RTK) 之间存在治疗相关的依赖性 [12]。几种 SHP2 特异性抑制剂正在接受测试，以确定其作为抗癌药物的治疗潜力。在这篇综述中，我们重点关注 SHP2 的功能、其突变对各种信号通路的多样化影响以及 PTPN11 突变在血液系统恶性肿瘤治疗管理中的意义。
通过共同靶向PMN-MDSCS
免疫检查点阻滞（ICB）作为强大的免疫疗法已转化了癌症治疗。ICB应用于泌尿生殖器恶性肿瘤为晚期肾癌或膀胱癌患者带来了可观的临床益处，但从转移性castation castration耐药的前列腺癌中观察到对ICB治疗的反应非常有限。ICB在罕见的生殖肿瘤中的功效（例如阴茎癌）正在等待持续的临床试验结果。ICB的潜在障碍是肿瘤浸润的多形核髓样抑制细胞（PMN-MDSC）及其功能和机制最近显示。临床前研究表明，PMN-MDSC的成功治疗抑制与ICB有效地协同结构，以消除ICB难治性的生殖性恶性肿瘤。
引用本文：Nerone M、Del Grande M、Sessa C、Colombo I。推进抗体-药物偶联物在妇科恶性肿瘤中的应用：神话还是现实？解释
抗体-药物偶联物 (ADC) 代表一类新型治疗剂，旨在靶向肿瘤细胞上的特定抗原，将单克隆抗体的特异性与经典化疗药物的细胞毒性相结合。这些药物已在实体和血液系统恶性肿瘤中得到广泛研究，从而显著改善了几种肿瘤的治疗前景。尽管尚未有 ADC 被批准用于治疗妇科恶性肿瘤，但一些药物已显示出有希望的结果，并有可能成为治疗标准的一部分。其中，mirvetuximab soravtansine 作为单一药物和联合用药，在具有高叶酸-α 受体表达的铂耐药性卵巢癌中显示出活性。Tisotumab vedotin 对接受过治疗的宫颈癌患者有效，进一步的研究正在进行中。本综述的目的是总结 ADC 的结构和功能特征，并分析有关妇科恶性肿瘤中 ADC 临床开发的最新和有希望的数据。我们将讨论在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中研究较多的 ADC 的疗效的现有数据，以及特别关注的毒性、耐药机制和未来可能的药物组合。
目标可操作性评价：系统评估复制压力作为儿童实体恶性肿瘤治疗目标
a 荷兰乌得勒支 Princess Ma´xima 儿科肿瘤中心 b 德国海德堡 Hopp 儿童癌症中心 (KiTZ) c 德国海德堡德国癌症研究中心 (DKFZ)、德国癌症联盟 (DKTK) 儿科神经肿瘤学部 d 美国印第安纳州印第安纳波利斯礼来公司 e 荷兰阿姆斯特丹大学医学中心肿瘤基因组学系 f 瑞士巴塞尔霍夫曼-罗氏公司 g 法国维尔瑞夫 Gustave Roussy 临床研究系 h 德国海德堡海德堡大学医院血液学和肿瘤学系 i 德国海德堡德国癌症研究中心 (DKFZ) 德国癌症联盟 (DKTK) 神经病理学临床合作单位 j 澳大利亚新南威尔士大学悉尼分校洛伊癌症中心儿童癌症研究所 k 澳大利亚新南威尔士大学悉尼分校医学院妇女和儿童健康学院澳大利亚新南威尔士州
使用 isatuximab 联合 cemiplimab 靶向 CD38 和 PD-1 治疗晚期实体恶性肿瘤患者：一项 I/II 期开放标签、多中心研究的结果
摘要 背景 临床前数据表明，抗 CD38 和抗程序性死亡 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抗体的同时治疗可通过逆转 T 细胞耗竭显著减少原发性肿瘤生长，从而增强抗 PD-1/PD-L1 疗效。 方法 本 I/II 期研究招募了转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 或晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。I 期的主要目的是研究 isatuximab (抗 CD38 单克隆抗体)+cemiplimab (抗 PD-1 单克隆抗体，Isa+Cemi) 对 mCRPC (未接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗) 或 NSCLC (在含抗 PD-1/PD-L1 的治疗上出现进展) 患者的安全性和耐受性。II 期采用 Simon 的两阶段设计，以反应率为主要终点。在 II 期试验中，前 24 名（mCRPC）和 20 名（NSCLC）接受 Isa+Cemi 治疗的患者入组后，计划进行中期分析。评估了安全性、免疫原性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性，包括肿瘤微环境 (TME) 中的 CD38、PD-L1 和肿瘤浸润淋巴细胞以及外周免疫细胞表型。结果 Isa+Cemi 显示出可控的安全性，没有新的安全信号。所有患者均经历了 ≥1 次治疗中出现的不良事件。13 名（54.2%）mCRPC 患者和 12 名（60.0%）NSCLC 患者发生了≥3 级事件。根据 PCWG3 标准，对 mCRPC 中使用 Isa+Cemi 的最佳总体反应的评估显示无完全反应 (CR)，1 名（4.2%）未确认的部分反应 (PR)，5 名（20.8%）患者病情稳定 (SD)。根据 RECIST V.1.1，接受 Isa+Cemi 治疗的 NSCLC 患者未达到 CR 或 PR，13 名 (65%) 患者达到 SD。在从 mCRPC 或 NSCLC 患者获得的治疗后活检中，Isa+Cemi 治疗导致 CD38+ 肿瘤浸润免疫细胞中位数从 40% 减少至 3%，
癌症治疗变革中实体恶性肿瘤患者的 ICU 入院模式和结果
摘要背景：免疫疗法和靶向疗法等重大治疗进展正在改变肿瘤学的面貌，在改善预后的同时，也带来了新的毒性并发症。本研究旨在评估重症监护病房 (ICU) 入院趋势和实体恶性肿瘤危重患者的预后。我们进行了一项为期 12 年 (2007-2018 年) 的回顾性单中心研究，研究对象包括需要计划外 ICU 入院的实体恶性肿瘤成年患者。入院模式分为：(i) 如果与潜在癌症直接相关，则为特异性；(ii) 非特异性；(iii) 药物相关或程序不良事件。结果：共分析了 1525 名患者。肺和胃肠道是两个主要的肿瘤部位。转移性疾病患者的比例从 2007-2008 年的 48.6% 增加到 2017-2018 年的 60.2%（p=0.004）。危重病情越来越多地与药物或手术相关的不良事件有关，从 2007-2008 年 ICU 入院人数的 8.8% 增加到 2017-2018 年的 16%（p=0.01）。ICU 入院时的危重病情严重程度并没有随着时间的推移而改变。ICU 生存率为 77.4%，在研究期间没有任何显著变化。在 1279 名完成随访的患者中，1 年生存率为 33.2%。ICU 死亡率的独立决定因素是转移性疾病、治疗中进展的癌症、因特定并发症入院以及器官衰竭的程度（有创和无创通气、正性肌力药物/血管加压药、肾脏替代疗法和 SOFA 评分）。 ICU 幸存者的一年死亡率与肺癌、转移性疾病、治疗中进展的癌症、因特定并发症入院以及放弃维持生命的治疗的决定独立相关。结论：实体恶性肿瘤的管理和预后方面的进步大大改变了癌症患者的 ICU 入院模式。尽管潜在的恶性肿瘤是晚期且通常是转移性的，但令人鼓舞的短期和长期结果应该有助于改变危重癌症患者的悲观看法。关键词：实体瘤、ICU、结果、药物相关副作用
基于 RNA 的精准肿瘤学平台的临床前验证，用于对多种对标准治疗有耐药性的人类恶性肿瘤进行患者治疗协调
Prabhjot S. Mundi*，1,0，Philemon S. Dela Cruz*，2，Adina Grunn 1，Daniel Diolaiti 2，Audrey Mauguen 3，Allison R. Rainey 2，Kristina C. Guillan 2，Armaan Siddique 2，Daoqi 2，Daoqi You 2，Dao You 2，Ronald Realubit 1，Ronald Realubit 1，Charles Karan Karan 1,0,000，Michael surine，Michael v.2。 0，弗朗西斯·布罗根（Frances Brogan）0，杰弗里·布鲁斯（Jeffrey N. Reisl 11，Nicole Lamanna 0.4，Andrew Lassman 0.10，Emerson Lim 0.4，Gulam A. Manji 0.4，Guy McKhann 0.5。 ，Sven 0.7，Jason D. Wright 0.9，Hanina Hibshoosh 0.14，Kevin Kalinsky 15，Mahalaxmi Aburi 1，Peter A. Sims 1.16，Mariano J. Alvarez＃，1,17，Andrew L. Kung＃，2，2和Andrea Califano＃，Andrea Califano＃，1,16,16,16,16,16,16,16,19。 * 这些作者做出了同等贡献
对患有TSC1，TSC2，NF1，NF2或STK11突变的晚期固体恶性肿瘤患者的Everolimus的II期研究
雷帕霉素（MTOR）哺乳动物靶标是一种关键蛋白激酶，可调节细胞生长，增殖和存活率（1）。 MTOR途径的激活与几种恶性肿瘤的发展有关（2,3）。 该蛋白激酶主要通过AKT和结节性硬化症复合物（TSC1/TSC2）通过PI3K途径激活（1）。 该途径也受肿瘤抑制剂（例如STK11和NF1）的调节，这些途径经常在不同的癌症中改变（4,5）。 stk11，也称为LKB1，通过激活AMPK和TSC2的磷酸化激活MTOR，而NF1通过终止Ras蛋白的活性状态（4,5）来阻止MTOR途径的下游激活。 TSC1，TSC2，STK11和NF1基因中的突变会导致MTOR途径失调并促进肿瘤细胞的生长（6）。 抑制mTOR可以代表一种治疗固体瘤的方法，该方法在STK11，NF1，TSC1和TSC2等肿瘤抑制子中含有突变。哺乳动物靶标是一种关键蛋白激酶，可调节细胞生长，增殖和存活率（1）。MTOR途径的激活与几种恶性肿瘤的发展有关（2,3）。该蛋白激酶主要通过AKT和结节性硬化症复合物（TSC1/TSC2）通过PI3K途径激活（1）。该途径也受肿瘤抑制剂（例如STK11和NF1）的调节，这些途径经常在不同的癌症中改变（4,5）。stk11，也称为LKB1，通过激活AMPK和TSC2的磷酸化激活MTOR，而NF1通过终止Ras蛋白的活性状态（4,5）来阻止MTOR途径的下游激活。TSC1，TSC2，STK11和NF1基因中的突变会导致MTOR途径失调并促进肿瘤细胞的生长（6）。抑制mTOR可以代表一种治疗固体瘤的方法，该方法在STK11，NF1，TSC1和TSC2等肿瘤抑制子中含有突变。