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临床前药代动力学对Amdizalisib，一种新型的PI3KΔ抑制剂，用于治疗血液恶性肿瘤
Amdizalisib，也称为HMPL-689，这是一种新型的选择性和有效的PI3Kδ抑制剂，目前正在中国因治疗血液学恶性肿瘤而受到II期临床发展。Amdizalisib的临床前药代动力学（PK）在体外和体内被广泛表征，以支持Amdizalisib的进一步发展。我们表征了血浆蛋白结合，血液与血质量分配比，细胞渗透率，肝微粒体代谢稳定性和药物 - 药物 - 药物相互作用潜在的药物相互作用潜在，使用体外实验。在单次静脉内或口服Amdizalisib后，在小鼠，大鼠，狗和猴子中进行了体内PK评估。在大鼠中评估了阿米二氮酶的组织分布和排泄。使用异态缩放（AS）方法，将临床前物种（小鼠，大鼠，狗和猴子）的Amdizalisib的PK参数（CL和V SS）用于人类PK投影。amdizalisib被充分吸收，并且在小鼠，大鼠，狗和猴子中表现出低到中度的清除率。它具有高细胞渗透性，没有P-糖蛋白（P-GP）或乳腺癌抗癌蛋白（BCRP）底物责任。血浆蛋白结合的氨基二氮蛋白结合很高（约90％）。它是广泛分布的，但大鼠的脑与血浆暴露比低。amdizalisib在体内被广泛代谢，原型药物的恢复速率在排泄物中很低。amdizalisib和/或其代谢物主要通过大鼠的胆汁和尿液排泄。它在CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4和CYP2C9上具有诱导潜力。amdizalisib在P-gp上显示出抑制潜力，但在BCRP上没有显示出抑制作用，并且观察到分别抑制CYP2C8和CYP2C9，IC 50值分别为30.4和10.7μm。
通过抑制 E 选择素来治疗血液系统恶性肿瘤
a 美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院肿瘤学分部 b 美国马萨诸塞州波士顿丹娜法伯癌症研究所肿瘤内科系 c 美国马里兰州罗克维尔 GlycoMimetics 公司 d 美国加利福尼亚州旧金山 P Less Than 公司 e 美国加利福尼亚州戴维斯加州大学戴维斯分校内科系恶性血液学/细胞治疗和移植分部 f 美国马里兰州罗克维尔 Glycotech 公司 g 美国加利福尼亚州杜阿尔特希望城国家医学中心血液系统恶性肿瘤转化科学系血液学和造血细胞移植系白血病分部 h 美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学医学系 i 昆士兰大学 Mater 研究所转化研究所，澳大利亚昆士兰州布里斯班伍伦加巴
HPV 相关恶性肿瘤的 mRNA 治疗疫苗的免疫原性和有效性
人乳头瘤病毒 (HPV) 感染是导致多种人类癌症的原因。迫切需要开发治疗性疫苗，以针对预先存在的高危 HPV（如 HPV 16 和 18）感染和病变，因为这些感染和病变对预防性疫苗不敏感。在本研究中，我们开发了一种脂质纳米颗粒配制的基于 mRNA 的 HPV 治疗性疫苗 (mHTV)，mHTV-02，针对 HPV16 和 HPV-18 的 E6/E7。mHTV-02 显著诱导小鼠的抗原特异性细胞免疫反应和强大的记忆 T 细胞免疫，此外在表达 HPV E6/E7 的 TC-1 肿瘤中具有显着的 CD8 + T 细胞滤过和细胞毒性，导致小鼠的肿瘤消退和延长生存期。此外，对给药途径的评估发现，肌肉内或肿瘤内注射 mHTV-02 显示出显着的治疗效果。相比之下，静脉内注射疫苗几乎没有显示出任何减少肿瘤大小或提高动物存活率的好处。这些数据共同支持 mHTV-02 作为通过特定给药途径治疗由 HPV16 或 HPV18 感染引起的恶性肿瘤的候选治疗性 mRNA 疫苗。
CD300A的阻滞增强了人类NK细胞裂解血液系统恶性肿瘤的能力
摘要目的：分化的人类簇（CD）300A，一种具有免疫受体酪氨酸抑制序列的I型跨膜蛋白，被研究为靶向血液学恶性肿瘤（HMS）的人类天然杀伤（NK）细胞的潜在免疫检查点。方法：我们实施了一个涉及CD300A配体磷脂酰丝氨酸（PS）的刺激系统，暴露于恶性细胞的外表面。此外，我们利用CD300A过表达，CD300A阻止系统和异种移植模型来评估CD300A对NK细胞在体外和体内环境中对HMS的影响。此外，我们探索了患者CD300A与HM进展之间的关联。结果：我们的发现表明PS会阻碍NK细胞的功能。增加的CD300A表达抑制了NK细胞的HM裂解。CD300A的过表达通过损害移植的NK细胞来缩短HM-XENORGARGED小鼠的存活。用抗体阻断PS – CD300A信号显着放大了NK细胞中裂解功能相关蛋白和效应细胞因子的表达，从而增强了裂解HMS的能力。在临床上，CD300A表达的增强与HMS或实体瘤患者的肿瘤内NK细胞的“疲劳”表型相关。结论：这些结果提出了CD300A作为对HMS基于NK细胞的治疗的潜在目标。关键字NK单元格； CD300A;磷脂酰丝氨酸；免疫检查点；血液系统恶性肿瘤
抗 CD47 抗体在血液系统恶性肿瘤中的机遇与挑战
血液系统恶性肿瘤是起源于淋巴系统和造血系统的恶性肿瘤，具有恶性程度高、治疗复杂、预后差等特点。多种化疗药物联合治疗是血液系统恶性肿瘤患者的经典治疗方法（1）。但由于分子特性的强烈异质性，得不到个性化、精准的治疗，很多患者仍会出现复发和耐药（2-5）。近年来，免疫治疗取得了巨大的进展（6-8），以适应性免疫系统为靶点的治疗方法被广泛应用于各种血液系统恶性肿瘤的治疗，改善患者预后。此外，作为抵御外界环境第一道防线的先天免疫系统在癌细胞监视和消除中起着重要作用（9，10），以先天免疫系统为靶点的疗法可能为血液系统恶性肿瘤的治疗带来额外的希望。 CD47 被认为是一种先天免疫检查点蛋白，是一种在各种血液系统和实体肿瘤恶性肿瘤中过表达的细胞表面配体（11-14）。CD47 与巨噬细胞上的信号调节蛋白 α (SIRP a) 结合，触发“不要吃我”信号，保护癌细胞免受巨噬细胞介导的吞噬作用（图 1A）。
先进的血管纤维移植后血液恶性肿瘤后移植物抗宿主疾病的治疗：欧洲血液和骨髓移植学会的最新共识建议
移植物抗宿主病（GVHD）是同种异性血管细胞移植（HSCT）后导致死亡率和发病率的主要因素。在过去的三年中，有监管部门批准了新药，并且临床方法的预防和管理方法发生了很大变化。为了标准化治疗方法，欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）已更新了其临床实践建议。我们组成了一个方法学家和22位GVHD管理领域的专家。选择是基于它们在欧洲的GVHD管理中的作用及其对该领域的贡献，例如出版物，会议上的演讲以及其他研究。我们将年级过程应用于十个PICO（患者，干预，比较者和结果）问题：小组搜索证据并为每个关键结果进行了分级。在两次共识会议中，我们讨论了证据，并对建议的措辞和优势进行了投票。Key updates to the recommendations include: (1) primary use of ruxolitinib in steroid-refractory acute GVHD and steroid-refractory chronic GVHD as the new standard of care, (2) use of rabbit anti-T-cell (thymocyte) globulin or post-transplantation cyclophosphamide as standard GVHD prophylaxis in peripheral blood stem-cell从无关供体的移植中，（3）在类固醇难治性慢性GVHD的可用治疗选择中添加Belumosudil。EBMT建议使用这些建议作为同种异体HSCT期间GVHD常规管理的基础。当前的建议有利于欧洲实践，不一定代表全球偏好。
在T细胞恶性肿瘤中代谢重新布线的调节剂
褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基氨胺）吲哚胺会发挥多割作用，并调节与昼夜节律，免疫调节和季节性繁殖有关的许多细胞途径和分子靶标，包括T细胞恶性期间的代谢复活。t细胞恶性肿瘤包含一组血液癌，其特征是恶性T细胞的生长和增殖。这些癌细胞表现出独特的代谢适应性，这是癌症的标志，因为它们可以重新连接其代谢途径，以满足恶性肿瘤所必需的能量需求和生物合成的增强，这是Warburg效应，其特征在于朝着糖酵解的转变，即使氧气也可以使用。此外，T细胞恶性肿瘤通过抑制丙酮酸酶脱氢酶激酶（PDK）而导致代谢转移，从而导致乙酰基COA酶产生和细胞糖酵解活性增加。此外，褪黑激素在负责营养摄取和代谢重新布线的必需转运蛋白（GLUT1，GLUT2）的表达中起调节作用，例如T细胞中的葡萄糖和氨基酸转运蛋白。这种调节显着影响T细胞的代谢性，因此影响了它们的分化。此外，已经发现褪黑激素调节参与T细胞激活的临界信号分子的表达，例如CD38和CD69。这些分子是T细胞粘附，信号传导和激活不可或缺的。本综述旨在提供有关褪黑激素抗癌特性机制，涉及在T细胞恶性肿瘤期间代谢的机理。本综述涵盖了致癌因子的参与，肿瘤微环境和代谢改变，标志，代谢重编程以及褪黑激素对各种癌细胞的抗核/癌症影响。
套细胞淋巴瘤患者的继发性恶性肿瘤
目的：随着现代治疗的出现，套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者更常经历长期缓解，从而导致长期幸存者人数不断增加。随访护理包括识别和管理治疗相关的迟发效应，例如继发性恶性肿瘤 (SM)。我们进行了一项基于人群的研究，以描述 MCL 患者的 SM 负担。方法：纳入了瑞典所有主要诊断为 MCL、年龄 ≥ 18 岁且在 2000 年至 2017 年之间确诊的患者，以及最多 10 名单独匹配的人群比较者。随访时间为诊断/匹配后十二个月，直至死亡、移民或 2019 年 12 月（以先发生者为准）。使用 Anderson-Gill 方法（考虑重复事件）估计患者和比较者中的 SM 发生率，并以风险比 (HR) 表示，其 95% 置信区间 (CI) 已根据诊断时的年龄、日历年、性别和既往事件次数进行了调整。结果：总体而言，对 1 452 名患者和 13 992 名对照者进行了平均 6.6 年的随访。在患者中，230 名 (16%) 至少出现一次 SM，观察到 264 次 SM。相对于对照者，患者的 SM 发生率更高，HR 调整 = 1.6（95%CI：1.4 – 1.8），并且在所有主要治疗组中均观察到更高的发生率：Nordic-MCL2 方案、R-CHOP、R-苯达莫司汀、依鲁替尼、来那度胺和 R-CHOP/阿糖胞苷。与 Nordic-MCL2 相比，使用 R-苯达莫司汀治疗与 SM 风险增加独立相关，HR 调整 = 2.0（95%CI：1.3 – 3.2）。患者中的风险人群包括诊断年龄较高（p < 0.001）、男性（p = 0.006）和有淋巴瘤家族史（p = 0.009）。患者患黑色素瘤、其他皮肤肿瘤和其他造血和淋巴系统恶性肿瘤的风险较高。结论：MCL 幸存者患 SM 的风险较高，尤其是如果接受 R-苯达莫司汀治疗。长期缓解所需的强化治疗是一个问题，需要过渡到具有持续疗效但患 SM 风险较低的治疗方案。
从诊断到死亡的结直肠和肛门恶性肿瘤的姑息治疗
在介绍（3）中。CRC是美国目前在所有性别中诊断出的第三种最常见的癌症类型（4）。自2000年以来，CRC的发病率在很大程度上下降，这在很大程度上是由于结肠镜检查改善了癌症筛查。但是，在过去的5年中，年轻人（25-45岁）的近端CRC癌症发生率有所增加（4）。这种增加的原因是许多研究的主题，但可能与突变，易感综合症和熟悉的CRC有关（5）。由于年轻人缺乏常规筛查，大多数在年轻人中被诊断出的癌症被诊断出来（6）。诊断时约有20％的CRC患者患有转移性疾病（7）。尽管成功治疗了原发性肿瘤，但另有20–30％的患者最终患有转移性疾病（5）。已经开发了较新的化学治疗剂以及靶向治疗。免疫检查点抑制剂已被证明在少数具有熟练不匹配修复疾病的患者中是有益的（8）。由于治疗疗法的改善，即使在疾病发生转移性的情况下，患者的疾病寿命更长（1）。尽管如此，寿命更长的患者在整个疾病过程中也有可能经历更多的身体和心理症状，这可能会对生活质量产生负面影响（QOL）（9）。治疗通常包括手术，遵循或进行化学疗法进行，以确保最佳治疗成功机会（1）。鉴于CRC患者的重大症状负担，广泛的发病率和死亡率，国家综合癌症网络（NCCN）指南建议该患者人群的姑息治疗（PC）早期整合（10,11）。转移性疾病患者通常接受姑息化疗治疗。转移切除术或局部疗法通常用于罕见病例，患者出现寡聚疾病或仅肝脏疾病（12）。转移性结肠癌的生存率正在改善，通常超过两年半（4）。
使用同种异体双负CD4
复发/难治性T细胞恶性肿瘤的抽象背景患者的治疗选择有限。由于自体T细胞产物的爆炸污染和靶向T-Linege抗原的CAR-T细胞的爆炸污染可能，使用嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法对T细胞恶性肿瘤的使用具有挑战性。最近，同种异性双阴性T细胞（DNT）已被证明是安全的，是一种现成的养子疗法疗法，并且可以修改汽车转导。在这里，我们探索了针对T细胞恶性肿瘤的同种异体DNT的抗肿瘤活性，以及使用抗CD4- CAR（CAR4）-DNTs作为T细胞恶性肿瘤的养细胞疗法的潜力。在有或没有CAR4转导的情况下，将健康的供体衍生的同种异体DNT进行了体内扩展。使用基于流式细胞仪的细胞毒性测定和内格拉治模型检查了针对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和周围T细胞T细胞淋巴瘤（PTCL）的抗肿瘤活性。使用Transwell分析和阻断测定法研究了作用机制。结果同种异体DNT诱导内源性抗肿瘤的细胞毒性对T-ALL和PTCL的体外诱导，但需要高剂量的DNT才能在体内获得治疗作用。通过使用第三代CAR4转导DNT 4，DNT对T细胞恶性肿瘤的效力显着增强。car4-dnt是无杂化的制造的，并且在体外和体内表现出了针对CD4 + t-全部和PTCL的优质细胞毒性，相对于空载体转型-DNT。CAR4-DNT消除了T-ALL和PTCL细胞系以及一级T-ALL BLAST体外。CAR4-DNT有效地浸润肿瘤，延迟肿瘤进展，并延长了T-ALL和PTCL异种移植物的存活。此外，用PI3KΔ抑制剂Idelalisib对CAR4-DNT进行了预处理，促进了CAR4-DNT的记忆表型，并增强了其体内的持久性和抗白血病功效。从机械上讲，LFA-1，NKG2D和Perforin/ Granzyme B脱粒途径参与DNT介导的TNT介导的CAR4-DNT介导的T-ALL和PTCL的杀伤。结论这些结果表明，CAR4-DNT可以有效地靶向T-ALL和PTCL，并支持同种异体CAR4-DNT作为T细胞恶性肿瘤的产卵细胞疗法。