通过光学显微镜观察 8 名恶性肿瘤患者和 8 名健康对照者的外周血淋巴细胞的中期,检测了自发性染色体脆性。在受试患者中,与对照组相比,自发性染色体脆性的频率明显更高,尤其是在着丝粒染色体区域。特别令人感兴趣的是涉及神经节苷脂、三肽谷胱甘肽 (GSH) 的还原形式和/或肿瘤抑制蛋白 HACE1 的相互作用。在实验室培养的小鼠胚胎 3T3 成纤维细胞、小鼠恶性骨髓瘤细胞以及两种细胞类型的混合培养物的实验体外模型提取物中神经节苷脂和抗神经节苷脂抗体的平均滴度之前,先将每个提取物通过 GSH-琼脂糖柱,以“选择”所述样本中对 GSH 具有亲和力的分子。此外,还测试了肿瘤抑制基因 HACE-1 在小鼠胚胎干细胞 (mESC) 和恶性人类宫颈癌 HeLa 细胞基因组中的存在和表达,这两种细胞都含有该基因的额外拷贝,通过用含有肿瘤抑制基因拷贝的适当重组 DNA 载体转染插入。开发的实验体外模型显示了特定的分子间相互作用,可以阻止疾病的发展。此外,还展示了非淋巴细胞类型产生抗体/免疫球蛋白的可能性。因为以这种方式产生的抗体位于专门的淋巴组织和器官中的生发中心之外,所以通过小离子和分子(如神经节苷脂)控制它们的功能非常重要。
。CC-BY 4.0 国际许可,根据 提供(未经同行评审认证)是作者/资助者,他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者,此版本于 2020 年 1 月 2 日发布。;https://doi.org/10.1101/2020.01.01.891739 doi:bioRxiv 预印本
1 GRC Oncothoparisest,Service de Pneumologie,Center医院Intercommunai,UPEC,94000CréTeil,法国; Valentine.bonnefoy@chicreteil.fr(V.B.); Christos.chouaid@chicreteil.fr(C.C.); isabelle.monnet@chicreteil.fr(I.M.)2实验室实验室的功能基因组学,中心De Recherche des Cordeliers-Inserm-Sorbonne Universitiontionterte-UniversitéparisitéparisCité,75006 Paris,Paris,法国3法国3肺和胸部肿瘤学系,Lille,59000 Lille,France,France,France,University Hospital Center,University Hospital Center of Lille florian.crepin@etu.univ-lille2.fr(F.C.); Alexis.cortot@chru-lille.fr(A.C。); clement.gauvain@chru-lille.fr(C.G.); Arnaud.scherpereel@chru-lille.fr (A.S.) 4 Acute pneumology service Spécis é e e e rologie chest, Center hospitalier Lyon-Sud, Hospices Civils de Lyon, 69495 Pierre-B É Nite, France; emmanuel.grolleau@chu-lyon.fr 5 Pneumology and Thoracic肿瘤学系,Tenon医院,APHP,GRC Theranoscan和Curamus Sorbonne University,法国75020巴黎; Anthony.canellas@aphp.fr 6癌症研究所,中心医院R e Gional Universitaire Morvan de Brest,29200年,布雷斯特,法国; margaux.geier@chu-brest.fr 7 Pneumology Service,Center Hosidentier Contentin,50100法国Cherbourg; aude.grebertmanuardi@ch-cotentin.fr 8肺炎服务,AIX医院中心,法国AIX-en-Provence 13100; nakkache@ch-ix.fr 9 Pau医院中心,法国64000 PAU; aldo.renault@ch-pau.fr 10肺炎服务,法国卢维尔76503 Intercommunai医院中心; Pierre-aalexandre.hauss@chi-elbeuf-louviers.fr 11肺活量服务,中心医院,général,c的te-basque,64100,法国巴斯克; msabatini@ch-cotebasque.fr 12团队信息补充与癌症,Cordeliers-insolerm-Sorbonne University france 75006 Paris的Cordeliers-Insolerm-Sorbonne University of Cordeliers-insolerm-Sorbonne University of Cordeliers-insolerm-Sorbonne University; Marie.wislez@aphp.fr 13胸腔肿瘤科,肺科学系,APHP,HTAR,PITAL COCHIN,75014法国巴黎 *通信:jeanbaptiste.assie.assie@aphp.fr
和造血性恶性疾病描述/背景传统的癌症肿瘤位置,等级,阶段和患者的潜在身体状况的治疗方法已在临床肿瘤学中使用,以确定特定癌症的治疗方法,其中可能包括手术切除,电离辐射,全身化学疗法或组合。目前,根据它们出现的组织,器官或身体室,对一些100种不同类型的癌症进行了广泛的分类。在招募受试者并根据这种传统分类方案对结果进行分类的研究开发和评估了临床护理中的大多数治疗方法。这种传统的癌症治疗方法并不能反映分子水平上癌症的广泛多样性。虽然按器官类型,阶段和等级进行治疗可能表现出统计学上显着的治疗疗效,但只有一组患者可以从临床上获得显着的好处。癌症治疗对在传统临床试验中接受治疗的所有患者有效是不寻常的。Spear等人(2001)分析了用于治疗多种重要疾病的主要药物的功效。1他们报道了治疗反应的异质性,指出癌症化学治疗剂的25%率低25%,大多数药物的反应率下降到50%至75%。癌症治疗的低率表明需要更好地识别与治疗反应相关的特征,并更好地靶向治疗以具有更高的治疗反应率。靶向癌症治疗临床反应中的大部分变异性可能是遗传变异引起的。在每种广泛的癌症中,癌症的遗传基础可能存在很大的变化。靶向癌症治疗是指特定患者癌症中存在的遗传异常的鉴定,以及针对特定遗传异常的药物的使用。遗传标记物的使用允许癌症通过分子水平定义的“途径”进一步分类。
人类细胞的恶性转化与它们的重新编程有关,这导致了不受控制的增殖,并在同一时间的生化途径的生化激活形成了癌症免疫逃避机制。然而,没有概念上的理解,即免疫逃避的途径和免疫检查点蛋白的表达是否构成了恶性转化过程的一部分,或者它们是否是由试图攻击正在遭受过这种情况下或已经发生恶性转化的细胞的T淋巴细胞和天然杀手(NK)触发的。为了解决这个基本问题,我们使用包含称为ptaquiloside的致癌性碱基的铜提取物对BEAS-2B人支气管上皮细胞和RC-124非恶性的人肾细胞进行实验性恶性转化。这种转化导致细胞增殖速度的显着上调,同时导致了关键免疫检查点蛋白的表达显着上调 - galectin-9,编程死亡配体1(PD-L1),indoleamine 2,3-二氧酶(IDO1)。它们的表达水平的增加与HIF-1转录复合物的水平和活性以及转化生长因子β型1(TGF-β)-SMAD3信号通路的水平和活性一致。与T细胞共培养时,与原始的非转化细胞相比,转化的上皮细胞显示出更高,更有效的免疫逃避活性。因此,这项工作解决了一个非常重要的科学和临床问题,并建议在人类细胞的恶性转化过程中激活癌症免疫逃避机制,无论微环境中存在免疫细胞。
摘要简介:由于最近的治疗性变化有限,恶性胸皮瘤(MPM)在12个月内与生存不良和死亡相关,这使其成为最致命的恶性肿瘤之一。由于发展中国家不受监管的石棉使用和房屋翻新暴露,MPM的案件可能数十年。由于MPM在很大程度上受肿瘤抑制基因失调的驱动,研究人员研究了颠覆肿瘤增殖和扩散的其他机制。促生物存在Bcl-2家族蛋白的过表达会损害细胞凋亡中的细胞,而针对它们的BH3-Mimetics是各种癌症的一种新型治疗选择,尽管尚未在MPM中广泛研究。所涵盖的区域:本综述提供了MPM及其当前治疗景观的概述。它总结了Bcl-2家族蛋白在肿瘤发生和BH3-模拟物的治疗潜力中的作用。最后,它讨论了Bcl-2蛋白在MPM中的作用和临床前的理由,以研究BH3-Mimetics作为治疗策略。专家意见:作为一种疾病,没有容易起作用的致癌基因驱动突变,并且受到免疫检查点抑制的适度益处,MPM迫切需要新型的治疗选择。因此,BH3-Mimetics提供了一种有前途的治疗选择,并有证据支持依赖于促生物的Bcl-2蛋白用于MPM细胞存活。
恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种罕见但具有侵略性的恶性肿瘤,与石棉暴露有很强的关联,nivolumab和ipilimumab是首选的第一行治疗方法[1,2]。与白铂双压化疗相比,这已经显示出优异的功效[2,3]。免疫疗法阻止抑制性检查点受体,例如编程死亡1(PD-1),编程死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原4(CTLA-4)激活肿瘤特异性免疫反应,导致肿瘤特异性免疫反应,从而导致肿瘤细胞破坏[4,5]。尽管确定试验没有显示ipilimumab单药治疗而不是安慰剂的生存益处,但最新的试验(例如MAPS2试验和Checkmate 743试验)现在表明,将ipilimumab和Nivolumab结合起来,导致化学疗法的总生存率明显更高[4,6]。在本案报告中,我们提出了一名患者,患有恶性胸膜间皮瘤的疾病进展快速,但对免疫检查点抑制的部分反应延迟,并使用ipilimumab和nivolumab抑制,并且对补给的进一步反应。
在恶性神经胶质瘤中,MGMT(O 6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶)基因启动子甲基化的描述/背景测试已被提议作为预测哪些恶性神经胶质瘤患者可能受益于使用烷基化剂化学疗法的方法,例如替莫唑胺(TMZ)。恶性神经胶质瘤通常接受联合治疗,包括切除,化学疗法和放射线。然而,在老年人群中,联合治疗可能太密集了,其中最常见的是这些肿瘤。对这些肿瘤的遗传多样性有了更好的了解,导致努力将分子发现纳入临床实践中,以为包括单药治疗在内的个别患者提供个性化治疗。恶性神经胶质瘤恶性神经胶质瘤是成人最常见的原发性脑癌,在美国,每年约有13,000例新病例。使用世界卫生组织(WHO)组织学标准的脑肿瘤分级对应于恶性(侵略性)的程度,范围从WHO I级(最不侵略性)到IV级(最具侵略性)。 对于恶性神经胶质瘤,间变性星形细胞瘤被认为是III级和胶质母细胞瘤多形(GBM)IV级。 ,GBM是最常见和研究最多的亚型。 1尽管有治疗的进展,但GBM的预后仍然很差,只有三分之一的患者存活了一年,不到5%的患者超过5年。 在2016年,他修订了其中枢神经系统肿瘤(CNS)的分类,以便根据遗传驱动器突变对弥漫性浸润的神经胶质瘤进行分组。使用世界卫生组织(WHO)组织学标准的脑肿瘤分级对应于恶性(侵略性)的程度,范围从WHO I级(最不侵略性)到IV级(最具侵略性)。对于恶性神经胶质瘤,间变性星形细胞瘤被认为是III级和胶质母细胞瘤多形(GBM)IV级。,GBM是最常见和研究最多的亚型。1尽管有治疗的进展,但GBM的预后仍然很差,只有三分之一的患者存活了一年,不到5%的患者超过5年。在2016年,他修订了其中枢神经系统肿瘤(CNS)的分类,以便根据遗传驱动器突变对弥漫性浸润的神经胶质瘤进行分组。2弥漫性神经胶质瘤包括前WHO II和III级星形胶质细胞肿瘤,II级和III少突胶质瘤,IV级胶质母细胞瘤和儿童弥漫性神经胶质瘤。具有胶质母细胞瘤组织学的肿瘤是根据IDH变体的存在分组的。
对6135例肺癌患者的分析显示,IHC分析确定HER2过表达是NSCLC预后不良的标志(HR 1.48;95% CI:1.22–1.80),尤其是小细胞肺癌、腺癌和早期NSCLC患者(18,19)。一项多中心研究显示,所有肺腺癌患者的中位总生存期为49.1个月,而HER2阴性组的生存期略长于HER2阳性组(49.3 vs. 45.0,P=0.150)(20)。另一项涉及111例患者的研究也未发现HER2突变与患者生存期之间有统计学差异,但HER2阴性患者的生存期往往更长(20.5±2.4 vs. 19.2±2.6个月,P=0.094)(21),作者推测这一结果可能与复发或转移后的治疗方案不一致以及纳入的患者数量较少有关。
尽管近年来分子靶向药物的快速发展,但目前仅将几种药物(例如贝伐单抗,西妥昔单抗和潘尼托单抗)被认为是CRC的分子靶向药物(4,5)。根据2019年CRC的国家综合癌症网络指南,这三种分子靶向药物被用作一般化学疗法计划的补充剂,仅建议用于KRAS野生型患者(6)。已经提出,这些分子靶向药物不能依赖用于治疗CRC患者。当前分子靶向药物的主要局限性是它们仅针对一种或一种蛋白质,而特异性蛋白在癌细胞中的表达由于其不同的进展和发育而不同。这个问题有两种解决方案。一种是增加药物靶标的类型,另一个是通过不同靶标之间的相互作用来找到新的靶标,以改善肿瘤的抑制作用(7)。由于药物的副作用,前者具有很高的风险。后者是当前首选的选择,因为它可以更安全有效地抑制肿瘤的生长。