公共卫生学院(S Luo Phd,C S L Chui Phd,C M Schooling Phd,S L Au Yeung教授),药理学与药学系(I C K Wong Phd教授)和护理学院(C S L CHUI),Li Ka Shing Shing Inderialt of Hong Kong Kong Kong Kong Kong Proseptial Andifarity Andial in n of Hong Kong Kong Special corame corame corame;英国伦敦伦敦大学学院药学学院实践与政策研究系(I C K Wong教授);香港科学技术园,香港特殊行政区,中国的卫生数据发现实验室(C S L CHUI);上海内分泌与代谢疾病研究所内分泌和代谢疾病系,中国上海上海大学医学院,中国上海医学院(J Zheng Phd教授);上海国家代谢疾病临床研究中心,公关中国国家卫生卫生委员会的主要内分泌和代谢疾病实验室,上海内分泌肿瘤主要实验室,州医学基因组医学医学医院的重要实验室,上海jia Jiao jiao jiao tong tong in jiao tong tong jiao jiao tong英国布里斯托尔布里斯托尔大学布里斯托尔医学院的医学研究委员会综合流行病学部(J Zheng教授);香港量子AI实验室,香港大学,香港特殊行政区,中国(Y Huang MPH);美国纽约市纽约市公共卫生与健康政策学院(美国纽约州纽约教授)
图1:二甲双胍与(a)T2D中的肠道真菌的关联,(a)总数据集,(b)随机临床试验(RCTS)和(3)横断面研究。黑色三角形和Pointrange显示了骨料数据集的后均值和后部95%可靠的间隔。有色钻石点显示了单个研究的后验。箭头显示基线(左)或二甲双胍(Met)处理(右)时的丰度增加。虚线垂直线表示零关联。(d)来自同一个体的配对样品显示为基线和二甲双胍处理期间比例相对丰度的相邻水平条。分类单元为阶级:家庭,相对较少的分类单元被合并为“其他”类别。
将二甲双胍的肝和肠道抗糖尿病作用置于迄今为止,肝脏被认为是二甲双胍的主要作用部位,因为它的葡萄糖降低作用主要是由于肝葡萄糖产生的抑制作用(请参阅术语)[1] [1](图1,钥匙硬膜)。尽管进行了数十年的研究,但二甲双胍在分子水平上起作用的精确作用机制尚未完全阐明。概述,只有在动物模型中属置浓度的背景下才观察到它的某些效应,这些效应在临床环境中没有实现[1,2]。此外,尚未始终如一地观察到它的某些好处。例如,已经提出二甲双胍通过抑制线粒体3-磷酸甘油脱氢酶[3,4]来改善高血糖症,但是在最近的研究[5]和其他具有T2DM药物靶标的潜在药物靶标中,这在最近的研究[5]中并未得到证实。同样,在最近的一项研究中,没有证实生长分化因子15(GDF15)在人类和小鼠中由二甲双胍引起的体重的减少中所建议的作用[9]。然而,一项新研究报告说,二甲双胍在小鼠中的抗糖尿病作用是必需的[10]。与观测中的这些差异相反,很明显,通过二甲双胍激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)是该药物降低葡萄糖效应的关键[11,12]。
缩写:LA,左心房;LAVI,左心房容积指数;IEMD,心房间电机械延迟;LEMD,左侧心房内电机械延迟;LVEF,左心室射血分数;PA,P 至 A' 间期;PTFV1,V1 中的 P 终末力;PWD,P 波弥散;REMD,右侧心房内电机械延迟。 *I 组 vs. III 组;p = .035。**I 组 vs. III 组 p = .002。***I 组 vs. II 组;p = .042,I 组 vs. III 组;p < .001,II 组 vs. III 组;p = .033。****I 组 vs. II 组;p = .011,I 组 vs. III 组;p < .0001,II 组 vs. III 组;p = .005。*****I 组 vs. II 组; p = .035,I 组 vs. III 组;p < .0001,II 组 vs. III 组;p = .005。+ I 组 vs. II 组;p = .042,I 组 vs. III 组;p < .001,II 组 vs. III 组;p = .021。++ I 组 vs. II 组;p = .012,I 组 vs. III 组;p < .0001,II 组 vs. III 组;p = .004。+++ I 组 vs. II 组;p = .002,I 组 vs. III 组;p < .0001,II 组 vs. III 组;p < .001。¥ I 组 vs. III 组;p < .0001,II 组 vs. III 组;p = .038。¥¥ I 组 vs. II 组;p = .026,I 组 vs. III 组; p < .0001,II 组与 III 组;p = .023。¥¥¥ I 组与 II 组;p = .016,I 组与 III 组;p < .0001,II 组与 III 组;p = .036。§ I 组与 II 组;p = .042,I 组与 III 组;p < .001,II 组与 III 组;p = .039。§§ I 组与 II 组;p = .044,I 组与 III 组;p = .003,II 组与 III 组;p = .040。
指示NRA-mettrimin(盐酸二甲双胍)的指示和临床用途可改善患有反应性,稳定,轻度,非酮症的成年患者的血糖控制,易于使用2型糖尿病,是适当的饮食管理,运动和体重减轻,或者当胰岛素治疗不适当时。NRA-mettrumin可以用作单一疗法或与其他抗糖尿病药物结合使用。儿科(<18岁):在18岁以下的患者中尚未研究NRA-mettrumin的安全性和有效性。NRA-mettrumin不应用于儿科患者(请参阅警告和预防措施,特殊人群,儿科)。老年病(> 65岁):盐酸二甲双胍的受控临床研究未包括足够数量的老年患者来确定他们是否对年轻患者的反应有所不同。盐酸二甲双胍已被肾脏大大排列,并且由于肾功能受损的患者对药物的严重不良反应的风险更大,因此NRA-mettrumin仅应用于正常肾功能的患者(请参阅禁忌症,警告和警告和预防措施)。由于衰老与肾功能降低有关,因此应谨慎使用NRA-Mettrumin。NRA-mettrumin治疗不应在80岁以上的患者中开始,除非肌酐清除的测量表明肾功能不是
医学系(D S Feig MD教授,B Zinman教授,B Fantus MD教授,Lipscombe MD教授,Lipscombe MD,G Tomlinson Pr. G Tomlinson Phd教授),妇产科和妇科系(K e Murphy MD教授),儿童副分泌学部儿童学司,儿童医院(Jamilton M. Hamilton MD)加拿大安大略省多伦多市的Lunenfeld-Tanenbaum研究所(D S Feig教授,K e Murphy教授,B Zinman教授,教授fantus教授);西奈卫生系统,加拿大安大略省多伦多的西奈山医院(D S Feig教授,K E Murphy教授,B Zinman教授,教授fantus教授);加拿大多伦多的Sunnybrook研究所(J J J Sanchez PhD,E Asztalos MD教授,J Barrett MD教授,P Karanicolas MD,S Tobin HBSC,K Mangoff HBSC,G Mangoff HBSC,G Klein MSC,Y Jiang MSC);加拿大安大略省多伦多的Sunnybrook Health Sciences Center(E Asztalos教授,J Barrett教授,P Karanicolas MD);西悉尼大学医学系,澳大利亚新南威尔士州悉尼(D Simmons教授);加拿大艾伯塔省埃德蒙顿市艾伯塔大学儿科系(A M HAQQ MD);医学与研究系
1。引言确定治疗疾病的药物目标和开发新化合物,这些化合物可以通过药物目标相互作用诱导所需的效果,这对研究人员来说是一个非常漫长而昂贵的过程。近年来,除了批准的药物分子的适应症之外,通过鉴定不同和新的靶分子来使用这些药物以不同的指示使用的方法已获得重要性。最近,在计算机模式匹配中,软件被广泛用于识别小分子的新目标。连接图(CMAP)程序是一个基于网络的库,由Broad Institute(美国马萨诸塞州剑桥市)生产。CMAP包括来自各种细胞系(A375,A549,HCC515,HEPG2,HT29,MCF7,PC3,HA1E,VCAP)的150万个基因表达谱,这些基因表达谱是用〜5000个小分子化合物处理的(Lamb等,2006)。该软件是一个目录,比较了小分子引起的基因表达水平的变化的相似性,并评分了相似性。在1996年,Rho激酶(岩石)被确定为Rho A的下游效应子,它介导了许多细胞内信号传导机制(Kimura等,1996; Nakagawa等,1996; Nakagawa等,1996; Ark等,2010;Özdemir
临床前研究显示二甲双胍对多种癌症有抗肿瘤作用(10,11)。流行病学研究表明,与未服用二甲双胍的患者相比,服用二甲双胍的卵巢癌患者的 OS 明显更长(12-16),尽管结果并不完全一致。人们提出了二甲双胍抗癌活性的多种机制。多项研究表明二甲双胍调节 AMPK 信号转导、AKT 活性并诱导细胞凋亡(17,18)。代谢作用与糖异生、线粒体功能和细胞代谢有关(19,20)。据报道,二甲双胍可抑制上皮-间质转化 (EMT)、抑制 IGF 信号转导并选择性抑制癌症干细胞样细胞 (CSC) 生长(21-25)。据报道,在卵巢癌中,二甲双胍可逆转化疗耐药性、减少癌细胞迁移和转移并预防 EMT (17、20、26–28)。我们报道二甲双胍靶向乙醛脱氢酶阳性 (ALDH +) 卵巢 CSC (29、30) 并增强对化疗的反应 (31)。目前,至少有 55 项临床试验正在评估二甲双胍作为癌症治疗方法 (32)。在这里,我们介绍了一项非随机 II 期研究的结果,该研究研究了二甲双胍联合化疗治疗非糖尿病晚期 EOC 患者。本研究的主要目的是实现转化终点,以评估二甲双胍对 CSC 和 18 个月无复发生存期 (RFS) 的影响。