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小胶质细胞状态容易受到阿尔茨海默氏病的衰老和胆固醇失调
Microglia States are Susceptible to Senescence and Cholesterol Dysregulation in Alzheimer's Disease Boyang Li1, Shaowei Wang1, Bilal Kerman1, Cristelle Hugo1, E Keats Shwab2, 3,4, Chang Shu5, Ornit Chiba-Falek 2, 3,4, Zoe Arvanitakis6, and Hussein Yassine1,7 1南加州大学凯克医学院神经病学系，洛杉矶，北卡罗来纳州杜克大学医学中心神经病学系2分司，美国北卡罗来纳州27710，美国。3美国杜克大学医学中心神经病学系，美国27710，美国。 4基因组和计算生物学中心，杜克大学医学中心，北卡罗来纳州达勒姆，27708，美国。 5遗传流行病学中心，人口与公共卫生科学系，凯克医学院，南加州大学，洛杉矶大学6 RUSH阿尔茨海默氏病中心，拉什大学医学中心，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，美国7号，个性化大脑健康中心，南加州大学，洛杉矶，洛杉矶2250年，卢斯2250 caazar cazar stree hyassine@usc.edu作者宣布，不存在资金的利益冲突3美国杜克大学医学中心神经病学系，美国27710，美国。4基因组和计算生物学中心，杜克大学医学中心，北卡罗来纳州达勒姆，27708，美国。5遗传流行病学中心，人口与公共卫生科学系，凯克医学院，南加州大学，洛杉矶大学6 RUSH阿尔茨海默氏病中心，拉什大学医学中心，伊利诺伊州芝加哥，伊利诺伊州芝加哥，美国7号，个性化大脑健康中心，南加州大学，洛杉矶，洛杉矶2250年，卢斯2250 caazar cazar stree hyassine@usc.edu作者宣布，不存在资金的利益冲突
休眠肿瘤通过通过DKK3
引言Gaucher病（GD）在Ashkenazi犹太人中有800名中的1例，在一般人群中有1,000-50,000中的1个。它是由GBA基因中的突变引起的，该突变编码为葡萄糖酶酶（GCASE）。gcase参与糖磷脂分解代谢，从葡萄糖基层（GLCCCER）裂解葡萄糖以产生神经酰胺（CER）。GLCCER也可以通过酶酸神经酰胺酶转化为葡萄糖基肾上腺素（GLC-SPH）（2）。在GD中，表示不足的GCASE，导致GLCCER和GLCSPH的积累（3-5）。GD的特征是肝肾上腺肿，细胞质，贫血和骨骼疾病（1、6、7）。GD的最低严重表现，1型GD通常与神经系统症状无关，而这种疾病类型的个体寿命最长。但是，GD类型2和3是神经性的。2型GD是最严重的疾病类型，可以导致肝肾上腺全球，蛋白石，呼吸暂停，鳞茎症状，囊瘫痪和肌阵挛性癫痫，但骨骼疾病不存在（1，7）。症状发作往往在3-6个月大时发生，中位寿命为9个月（1，7）。在3型GD中，症状通常为20岁，其中一半的患者在2（7）之前出现。具有3型GD的人可能会活到成年早期（1）。症状差异很大，可能包括肝脾肿大，细胞质，贫血，骨骼疾病，眼科，眼科，脑畸形，脑畸形，小脑共济失调，肌阵挛性癫痫和痴呆症（7）。在小鼠中，GLCCER向CER的转化对于表皮成熟至关重要（9）。在小鼠中，GLCCER向CER的转化对于表皮成熟至关重要（9）。首次尝试在小鼠中建模GD的尝试导致出生后不久导致的致死性，这是由于整个皮肤屏障的迅速流失（8）。GBA-NULL等位基因阻止了这种转换，从而阻碍了表皮屏障的发展。插入物的寿命相似，由于皮肤缺陷相似（10）。其他点突变（V394L，D409H和D409V）导致寿命更长
神经元中GBA的缺失，而不是小胶质细胞，导致Gaucher小鼠模型中的神经退行性
gaucher病是最普遍的溶酶体储存疾病，是由GBA基因的纯合突变引起的，GBA基因负责编码酶葡萄糖脑培合酶。神经性高刺病与小胶质细胞增多症，星形胶质细胞增多和神经退行性有关。然而，小胶质细胞，星形胶质细胞和神经元在疾病中起着作用仍有待确定。在当前的研究中，我们开发了可诱导的，细胞型特异性的GBA -KO小鼠，以更好地了解GBA缺乏对小胶质细胞和神经元的影响。gba有条件地将仅在小胶质细胞或神经元或整个体内淘汰。这些小鼠模型是使用他莫昔芬诱导的CRE系统开发的，他莫昔芬给药开始于断奶时。小胶质细胞特异性GBA -KO小鼠没有疾病的迹象。然而，神经元特异性的GBA KO导致寿命缩短，体重减轻和共济失调。这些小鼠还具有明显的神经变性，小胶质细胞增多症和星形胶质细胞增多症，伴随着葡萄糖基酰胺和葡萄糖基肾上腺素的积累，概括了类似Gaucher病的症状。这些令人惊讶的发现表明，与神经元特异性的GBA缺乏不同，仅小胶质细胞特异性GBA缺乏并不能诱发疾病。中位生存率为16周的神经元乔ch病小鼠模型可能可用于将来的发病机理研究和疗法评估。
开发高通量管道以单细胞分辨率表征小胶质细胞的形态状态
我们感谢 Ciernia 实验室和 Pavlidis 实验室成员在整个项目过程中的实验室会议上提供的周到反馈和建议。我们还要感谢 Wai Hang (Tom) Cheng，他的帮助对于学习如何在 Axioscan 幻灯片扫描仪上成像以及开始进行小胶质细胞形态分析至关重要；Nicholas Michelson，他的帮助对于在 ImageJ 中排除 MicrogliaMorphology 各种特征的代码故障非常有帮助；以及 Dylan Terstege，他在发布之前慷慨地提供了用于 FASTMAP 对齐 Allen Brain Atlas 的材料。我们还要感谢 Brian MacVicar 博士与我们分享他实验室的 Cx3cr1- GFP 小鼠，我们将其用于 2xLPS 体内实验。我们感谢通过 Dynamic Brain 提供的资源
小胶质细胞促进抗肿瘤免疫并抑制乳腺癌脑转移
大脑免疫微环境主要由称为小胶质细胞的特殊组织驻留巨噬细胞组成，它们遍布大脑并在中枢神经系统稳态和疾病中发挥多种功能 9–11 。小胶质细胞代表了一个有吸引力的免疫治疗靶点，因为它们是中枢神经系统疾病的第一道防线。BCBM 大量浸润着肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，这些巨噬细胞可能由小胶质细胞、巨噬细胞和骨髓衍生的髓样细胞组成 12–16 。功能研究表明 TAM 具有促肿瘤作用。在胶质母细胞瘤和黑色素瘤模型中使用 CSF1R 抑制剂消耗 TAM 可导致肿瘤缩小和转移减少 17–21 。使用 CX3CR1 靶向基因消融模型消耗 TAM 同样会导致 BCBM 减少 22 。然而，目前尚不清楚小胶质细胞或其他 TAM 是否会产生这些促肿瘤作用。CSF1R 抑制剂会消耗小胶质细胞，但也会减弱其他髓系细胞，当治疗停止时，小胶质细胞最终会重新进入大脑。同样，CX3CR1 由多种髓系细胞群表达，并在进入大脑时由髓系细胞上调 23 。因此，小胶质细胞对肿瘤起始的具体影响及其作为免疫治疗靶点的潜力仍不清楚。
I型干扰素反应性小胶质细胞形状皮质发育和行为
小胶质细胞是大脑常住的吞噬细胞，可以吞噬突触成分和细胞外基质以及整个神经元。然而，是否有独特的分子机制来调节这些不同的吞噬状态。在这里，我们定义了一个分子截然不同的小胶质细胞子集，其功能是在发育中的大脑中吞噬神经元。我们从转录组合鉴定了I型干扰素（IFN-I）反应型小胶质细胞，该小胶质细胞在出生后第5天在部分晶须剥夺后扩展了20倍，这是一种加速神经回路的压力。原位，IFN-I反应性小胶质细胞是高度吞噬的，并且积极地吞噬了整个神经元。小胶质细胞中IFN-I信号传导（IFNAR1 FL/FL）的条件缺失，而不是神经元导致畸形的小胶质细胞，吞噬吞噬作用停滞，神经元与双链DNA断裂的神经元积累，这是细胞应激的标志物。相反，外源IFN-I足以通过小胶质细胞驱动神经元吞噬并限制受损神经元的积累。IFN-I缺乏小鼠在发育中的体感皮质中具有过量的兴奋性神经元，以及对晶须刺激的触觉超敏反应。 这些数据定义了一种分子机制，小胶质细胞在脑发育的关键窗口中吞噬神经元。 更广泛地，它们揭示了大脑发育中规范抗病毒信号通路的关键稳态作用。IFN-I缺乏小鼠在发育中的体感皮质中具有过量的兴奋性神经元，以及对晶须刺激的触觉超敏反应。这些数据定义了一种分子机制，小胶质细胞在脑发育的关键窗口中吞噬神经元。更广泛地，它们揭示了大脑发育中规范抗病毒信号通路的关键稳态作用。
基于局部图像深度学习的全局小胶质细胞增殖分类
神经组织中的小胶质细胞增殖（神经炎症）发生在感染、神经系统疾病、神经毒性和其他情况期间。在基础科学和临床研究中，小胶质细胞增殖的量化需要经过培训的专家进行大量的手动计数（细胞点击）（每个案例约 2 小时）。之前使该过程自动化的努力主要集中在基于立体学估计全局细胞数量，使用基于深度学习（DL）的高倍率分割免疫染色的小胶质细胞。为了进一步提高吞吐效率，我们提出了一种新方法，使用卷积神经网络（CNN）的快照集合，使用局部图像（即低倍（20 倍）放大率）进行训练，以预测全局级别的高或低小胶质细胞增殖。专家使用立体学来量化高倍率下的整体小胶质细胞数量，在动物（小鼠）级别应用高或低增殖的标签，然后将这个全局标签分配给每个 20 倍图像作为训练 CNN 预测全局增殖的基本事实。为了测试准确性，我们用每个类别中的六个小鼠大脑进行交叉验证，用于训练，再用每个类别中的一个进行测试。对集合的预测取平均值，并根据该大脑中大多数图像的预测类别为测试大脑分配标签。该集合在每例不到一分钟的时间内准确地对 14 个大脑中的 11 个（约 80%）进行了增殖分类，无需在高倍放大下进行细胞级分割或手动立体学分析。这种方法首次表明，使用局部图像训练 DL 模型可以有效地在全局层面预测小胶质细胞增殖。本研究中使用的数据集可公开获取：tinyurl.com/20xData-USF-SRC。
可以在没有小胶质细胞的情况下进行突触和神经元特性的典型发展
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该版本的版权持有人于2024年9月8日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.09.09.06.611614 doi：Biorxiv Preprint
小胶质细胞与雌性小鼠紫杉醇化疗相关的认知障碍的发展涉及
此手稿由UT-Battelle，LLC根据合同编号DE-AC05-00OR22725与美国能源部一起。 美国政府保留和出版商，通过接受该文章的出版物，承认，美国政府保留了非排他性，有偿，不可撤销的，全球范围内的许可，以出版或复制该手稿的已发表形式，或者允许其他人出于美国政府的目的。 能源部将根据DOE公共访问计划（http://energy.gov/downloads/doe-public-access-plan），为联邦赞助研究的这些结果提供公众访问。DE-AC05-00OR22725与美国能源部一起。美国政府保留和出版商，通过接受该文章的出版物，承认，美国政府保留了非排他性，有偿，不可撤销的，全球范围内的许可，以出版或复制该手稿的已发表形式，或者允许其他人出于美国政府的目的。能源部将根据DOE公共访问计划（http://energy.gov/downloads/doe-public-access-plan），为联邦赞助研究的这些结果提供公众访问。
SorLA 限制小胶质细胞释放 TNFα，从而形成支持胶质瘤的大脑微环境
SorLA 由基因 SORL1 编码，是 VPS10P 结构域受体基因家族的细胞内分选受体。尽管 SorLA 最受认可的是其在神经元细胞内区室之间运送靶蛋白的能力，但最近的数据表明，其小胶质细胞表达也与脑部疾病（包括胶质母细胞瘤 (GBM)）的发病机制高度相关。在这里，我们探究了 SorLA 对胶质瘤相关小胶质细胞和巨噬细胞 (GAM) 功能特性的影响。在 GBM 微环境中，GAM 被重新编程并失去了引发抗肿瘤反应的能力。相反，它们获得了胶质瘤支持表型，这是促进胶质瘤进展的关键机制。我们对已发表的 GBM 患者 scRNA 测序数据进行了重新分析，结果显示 GAM 的功能表型与 SORL1 表达水平相关，这通过体外模型得到了进一步证实。此外，我们证明 SorLA 抑制小胶质细胞分泌 TNF α，从而限制这些细胞的炎症潜力。最后，我们表明 SorLA 的缺失加剧了小鼠胶质瘤模型中小胶质细胞的促炎症反应并抑制了肿瘤生长。