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申请要求2024针对狼疮工程细胞疗法的有针对性研究计划
背景狼疮研究联盟（LRA）是全球狼疮研究的最大私人资助者。该组织旨在通过资助尖端，创新的研究来改进狼疮治疗。目前，狼疮的治疗主要是经验性的，并且涉及非特异性抗炎和免疫抑制剂。尽管这些治疗经常是有益的，但许多患者没有做出充分反应和/或副作用。重要的是，即使疾病活性低的患者随着时间的推移会造成器官损害。因此，迫切需要采用强大而持久的效果的新概念治疗和潜在的治疗方法。近年来，通过专门针对自动反应性免疫反应的治疗重置或重新编程免疫系统的概念已成为试图实现这一目标的可行治疗策略。工程细胞疗法已成为一种强大的潜在治疗方法，可以治疗和治愈狼疮。使用CD19定向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的小型学术领导的临床试验表明，三年来完全缓解，对患有严重狼疮性肾炎的患者持续效应，这些患者以前耐于标准的护理药物。到目前为止，尽管非常涉及，但这种治疗方法显示出相对较低的毒性或副作用。自从这项具有里程碑意义的研究的初步结果发布以来，在学术和商业环境中，正在进行CAR-T和其他工程细胞疗法治疗狼疮的研究活动，在学术和商业环境中正在进行中，并在
KDIGO-2024-IgAN-IgAV-指南公开审查草案。......
ACEi 血管紧张素转换酶抑制剂 ARB 血管紧张素 II 受体阻滞剂 CI 置信区间 CKD 慢性肾病 DAPA-CKD 达格列净与慢性肾病不良反应预防 DEARA 双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂 eGFR 估计肾小球滤过率 EMA 欧洲药品管理局 EMPA-KIDNEY 恩格列净对心脏和肾脏保护的研究 ERT 证据审查小组 FDA 食品药品管理局 gd-IgA1 半乳糖缺乏 IgA1 GFR 肾小球滤过率 GRADE 建议分级评估、制定和评价 IgAN 免疫球蛋白 A 肾病 IgAV 免疫球蛋白 A 血管炎 IgAVN IgAV 相关肾炎 KDIGO 肾脏疾病：改善全球预后 MCD 微小病变 MD 均值差 MEST-C 系膜[M]和毛细血管内 [E] 细胞增多，节段性硬化 [S]，间质纤维化/小管萎缩 [T]，新月体 [C] NefIgArd Nefecon 对原发性 IgA 肾病患者的疗效和安全性 PCR 蛋白质与肌酐比率 PICOD 人群，干预，对照，结果，研究设计 PROTECT Sparsentan 对 IgA 肾病患者治疗的疗效和安全性研究 RAS 肾素-血管紧张素系统 RASi 肾素-血管紧张素系统抑制剂 RCT 随机对照试验 RPGN 快速进展性肾小球肾炎 RR 风险比 SAE 严重不良事件 SCr 血清肌酐 SGLT2i 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制/抑制剂 STOP-IgA 进行性 IgA 肾病支持疗法与免疫抑制疗法的比较 TA-P时间平均蛋白尿 TEAE 治疗出现不良事件 测试类固醇对 IgA 肾病的治疗效果 全球 WHO 世界卫生组织
telitacicept对全身性红斑狼疮患者的功效和安全性：多中心，回顾性，现实世界研究
摘要目的是检查telitacicept在日常临床实践中SLE患者治疗的疗效和安全性。在2019年至2022年期间，在中国的多个中心接受了telitacicept超过24周的活性SLE患者。这些患者中有21名接受了52个连续数周的telitacicept治疗。根据患者的肾脏或血液学异常分别分别分析治疗结果。轨迹分析以识别反应有限的患者。通过多变量逻辑回归分析探索了导致有限响应的因素。用telitacicept治疗后4、12、24和52周的结果分别为22.22％，54.17％，72.22％和80.95％的患者，获得了SLE响应者指数4； 8.33％，26.39％，34.72％和47.62％的疾病活动状态达到了狼疮；和0％，4.17％，8.33％和23.81％的缓解。在4周时观察到血清IgA，IgG和IgM水平的显着降低，并显示在12、24和52周时向下趋势。狼疮肾炎患者用telitacicept治疗52周后，中值24小时尿蛋白从1323.5 mg下降到224.0 mg。此外，在52周接受TelitAcicept治疗后，很大一部分患者（13个中的10例）患有血液学异常。在观察期间没有报告严重的不良事件。年龄似乎对治疗功效产生负面影响。结论telitacicept在主动SLE的患者中表现出了有利的功效和安全性，并改善了该疾病的肾脏和血液学表现。
nexium（埃索美拉唑镁）标签
----------------------------------------------------------------------------------------------•胃恶性肿瘤：在成年人中，有症状的反应并不排除胃恶性肿瘤的存在。考虑其他随访和诊断测试。（5.1）•急性微管间质肾炎：停止治疗并评估患者。（5.2）•艰难梭菌相关的腹泻：PPI治疗可能与风险增加有关。（5.3）•骨折：长期和多种剂量PPI治疗可能与髋关节，腕部或脊柱骨质疏松相关的骨折风险增加有关。（5.4）•皮肤和全身性红斑狼疮：大多是皮肤的；现有疾病的新发作或加剧；终止Nexium，并参考专家进行评估。（5.5）•与氯吡格雷的相互作用：避免使用Nexium。（5.6）•氰callamin（维生素B-12）缺乏症：每日长期使用（例如，超过3年）可能导致吸收不良或氰cal症的缺乏。（5.7）•低磁性血症：据报道很少对PPI进行长时间治疗。（5.8）•与圣约翰麦芽汁或利福平的相互作用：避免同时使用Nexium。（5.9，7.3）•与神经内分泌肿瘤的诊断研究相互作用：降低了铬酸A（CGA）水平可能会干扰神经内分泌肿瘤的诊断研究，在评估CGA水平之前，至少14天暂时停止Nexium。（5.10，12.2）•与甲氨蝶呤的相互作用：与PPI的伴随使用可能会升高和/或延长甲氨蝶呤和/或其代谢物的血清浓度，可能导致毒性。（5.12）高剂量甲氨蝶呤给药，考虑暂时退出Nexium。（5.11，7.7）•基础腺息肉：长期使用的风险增加，尤其是一年以上。使用最短的治疗持续时间。
尿液可溶性PD-1作为检查点抑制剂的生物标志物...
背景。与免疫检查点抑制剂（ICI-AIN）有关的急性间质性肾炎（AIN）具有不完全了解的病理生理学。我们的目标是分析可能的生物标志物，以分析急性管状坏死（ATN）和AIN，尤其是在癌症患者中，并研究ICI-AIN免疫检查点途径的参与。方法。我们进行了一项观察性研究。我们招募了ICIAIN入射诊断的患者（n = 19）。我们在诊断时测量了血清和尿液中的可溶性PD-1（SPD-1），SPD-L1和SPD-L2，并与非ICI相关AIN（非ICI-AIN）（n = 18）和ATN（n = 21）的患者进行了比较。这些发现在另一家机构的独立队列中得到了验证（n = 30）。此外，我们对ICI-AIN患者的肾脏活检进行了PD-L1和PD-L2免疫染色，并与非ICI-AIN患者进行了比较。结果。与ATN相比，AIN患者尿液SPD-1（USPD-1）更高（p = .03）。 AIN患者的血清SPD-1（SSPD-1）也比ATN患者更高（p = .021）。 在癌症患者中，USPD-1 <129.3 pg/ml的敏感性为71.43％，特异性为94.44％，可区分ATN与ICI-AIN，其可能性比为12.86。 在外部验证队列中，同一截止值显示灵敏度为80％。 在肾脏活检中，ICI-AIN患者的PD-L1阳性小管的密度比非ICI-AIN患者高（P = .02）。 USPD-1与PD-L1阳性小管的数量之间存在正相关（P = .009，r = 0.72）。尿液SPD-1（USPD-1）更高（p = .03）。AIN患者的血清SPD-1（SSPD-1）也比ATN患者更高（p = .021）。在癌症患者中，USPD-1 <129.3 pg/ml的敏感性为71.43％，特异性为94.44％，可区分ATN与ICI-AIN，其可能性比为12.86。在外部验证队列中，同一截止值显示灵敏度为80％。在肾脏活检中，ICI-AIN患者的PD-L1阳性小管的密度比非ICI-AIN患者高（P = .02）。USPD-1与PD-L1阳性小管的数量之间存在正相关（P = .009，r = 0.72）。与非ICI-AIN相比，ICI-AIN患者的患者的比例> 2.64/mm 2 PD-L2阳性小管的比例更高（p = .034）。
自杀预防计划
10-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65+ 1 意外 意外 意外 意外 恶性 恶性 心脏 损伤 损伤 损伤 损伤 肿瘤 肿瘤 疾病 (692) (12,044) (26,614) (22,667) (37,301) (113,947) (526,509) 2 恶性 心脏 心脏 恶性 自杀 自杀 自杀 肿瘤 疾病 疾病 肿瘤 (596) (6,211) (8,020) (10,640) (32,220) (81,042) (431,102) 3 慢性 低度恶性 心脏 意外 意外 呼吸道 肿瘤 杀人 杀人 疾病损伤 损伤 疾病 (450) (4,607) (5,234) (10,532) (23,056) (23,693) (135,560) 4 慢性 低 先天性 恶性 恶性 呼吸道 异常 肿瘤 肿瘤 自杀 自杀 疾病 脑血管 (172) (1,371) (3,684) (7,521) (8,345) (18,804) (127,244) 5 心脏 心脏 肝脏 糖尿病 阿尔茨海默氏症 凶杀 疾病 疾病 凶杀 疾病 糖尿病 (168) (905) (3,561) (3,304) (8,157) (14,941) (120,658) 6 心脏 先天性 肝脏 肝脏 糖尿病 肝脏 糖尿病 疾病 异常 疾病 疾病糖尿病 疾病 糖尿病 (101) (354) (1,008) (3,108) (6,414) (13,945) (60,182) 7 慢性低呼吸道糖尿病 糖尿病 糖尿病意外疾病 糖尿病 糖尿病 脑血管病 脑血管损伤 (64) (246) (837) (2,282) (5,128) (12,789) (57,213) 8 慢性低流感及呼吸道流感及脑血管性肺炎 脑血管性脑血管病 自杀性肺炎 (54) (200) (567) (1,704) (3,807) (8,540) (48,888) 9 慢性低流感及呼吸道流感及肺炎疾病 HIV 肺炎 败血症 败血症 肾炎 (51) (165) (482) (956) (2,390) (5,956) (42,232) 10 良性并发症流感 & 流感 & 流感 & 帕金森肿瘤 妊娠肺炎 败血症 肺炎 肺炎 疾病 (30) (151) (457) (829) (2,339) (5,858) (32,988)
在全身性红斑狼疮的Belimimab处理后T细胞分析变化的高维分析摘要
红斑（SLE），狼疮肾炎（LN）和其他与B细胞相关的疾病；但是，这些仅抑制BAFF，仅是4月或主要是BAFF，并且可能需要对两种细胞因子进行更有效的抑制才能获得最佳功效。我们的目标是确定BAFF和4月在通过转录数据集和体外测定中与SLE相关的炎症过程中的重要性，并评估Povetacicept在小鼠卢比斯模型中对野生型Taci-type taci-ig和B细胞消耗的有效双BAFF/4月拮抗剂Povetacicept的功效。方法四月和BAFF基因表达在来自健康捐助者和SLE患者的已发表的转录数据集中进行了评估。pBMC，然后在FC控制，Povetacicept，Belimimab（抗BAFF），抗BAFF），抗周围MAB，Telitacicept（WT Taci-IG）（WT TACI-IG），或组合抗Baff/Anti-Anti-Anti-Anti-Arti-Anti-Arti-Arti-Arti-Arth-Apraned cytemnna-sessemnna-sessy-semnna-cytornna-seless cytemry cytemry cytornna-povetaciCept。导致公开可用的RNA-Seq数据集，SLE患者与健康成年人相比，BAFF和4月相关的基因表达增加。povetaciCept与培养的PBMC中B细胞激活相关的基因更有效地下调基因。与telitacicept或常规的B细胞耗竭相比，在IFN A加速NZB/W狼疮模型中，Poveta-CicePT显着抑制了多种疾病参数（图1），并更有效地抑制了关键的免疫细胞子集（包括血浆细胞）。结论双重，对BAFF和4月的有效抑制可能需要达到对SLE和相关疾病中致病途径的最佳抑制。这些结果强烈支持SLE和其他B细胞和/或自身抗体相关疾病中Povetaciept的临床评估。正在制备SLE中的Povetacicept的临床研究；临床试验
IFN-α，IL-12和BAFF的差异表达在肾脏上...
抽象目的由于分子靶向疗法正在出现用于治疗狼疮肾炎（LN），因此本研究旨在评估肾脏组织中细胞因子的免疫组织化学发现及其在LN中的病理和临床相关性。方法五十名患有LN的患者形成了病例组； 5与LN II类，IgA肾病和10例具有特发性血尿的10级招募为对照。对CD3，CD20，干扰素（IFN） - α，白介素（IL）-12/p40和B细胞激活因子（BAFF）的免疫组织化学分析（BAFF）是通过评分皮质的阳性细胞/面积的数量来进行的。所有免疫组织化学研究均在福尔马林固定的石蜡嵌入肾组织上进行。增生性LN病例进行了分组，然后比较了临床病理学特征。结果的增殖LN患者的临床数据包括2.2 g/gcre的尿蛋白肌酐比率；抗双链DNA抗体，200.9 IU/mL；总补体活动（CH50），21.9 U/mL和SLE病活动指数，19.8分。增生性LN病例（包括III（n = 18）和IV（n = 32））分为三个亚组。低补充血症和肾小球内部毛细血管超细胞性显着增加，而IL-12组的慢性病变明显更高（p <0.05）。52周后，IFN-α组在治疗反应中的肾脏预后较差。结论IFN-α，IL-12和BAFF的免疫组织化学（IHC）启用了LN的分组。尤其是IFN-α和IL-12组显示出不同的临床病理特征和肾脏预后。结果表明可能会根据目标分子的IHC对病例进行分层的可能性，这可能会导致精确医学。
康复
分析新证据的抽象目标（2018-2022）用于管理系统性红斑狼疮（SLE），以告知2023年欧洲反对风湿病联盟（EULAR）建议的更新。根据Eular标准化的操作程序，在Medline和Cochrane图书馆数据库中捕获出版物的Cochrane图书馆数据库进行了系统文献综述。研究问题集中在五个不同的领域，即SLE处理的益处/危害，获得缓解/低疾病活动的益处，治疗锥度/戒断的风险/益处，SLE对SLE的治疗以及抗磷脂综合征的管理以及免疫Zoster Zoster Zoster Zoster Zoster Zoste gorus and SARS-COV2 INFECTION的安全性。人口，干预，比较和结果框架用于为每个研究主题开发搜索字符串。结果我们确定了439个相关文章，大多数是低质量或中等质量的观察性研究。高质量的随机对照试验（RCT）记录了1型干扰素受体抑制剂，非肾脏SLE和Belimumab和Belimumab和Voclosporin（一种新型的钙化钙化蛋白抑制剂）在卢普斯肾炎（LN）中的疗效。用于治疗LN以外的特定器官表现，记录了缺乏高质量的数据。多次观察性研究证实了获得临床缓解或疾病活动较低的有益作用，从而降低了多种不良后果的风险。缓解和低疾病活动与有利的长期结局有关。两项随机试验对偏差的风险有一些担忧，发现在SLE和LN中停止糖皮质激素（GC）或免疫抑制剂的患者的复发率较高，但观察性队列研究表明，患者亚群的治疗戒断可能是可行的。结论Anifrolumab和BelimiMAB比外部SLE的标准护理获得更好的疾病控制，而与Belimimab和Voclosporin的组合疗法在LN的高质量RCT中获得了更高的反应率。在实现这些靶标的患者中，GC和免疫抑制治疗可能会逐渐锥形。 立即引用在实现这些靶标的患者中，GC和免疫抑制治疗可能会逐渐锥形。立即引用
前瞻性临床试验，以提高免疫检查点抑制剂毒性的研究
癌症免疫疗法基于以下原则：患者可以利用患者自身的免疫系统拒绝恶性肿瘤。免疫癌症的概念是通过免疫监测来消除许多早期癌症的概念，并通过免疫剂量小鼠的实验和免疫疾病个体的流行病学研究来支持[1]。癌细胞必须变得较少的免疫原性或禁用免疫学成分，以生存并分布在整个体内。目前在诊所或开发中使用了许多癌症抗药性技术，例如细胞因子，细胞疗法，用于基因转移的病毒载体和基于抗体的疗法[2]。总的来说，这些治疗方法代表了癌症治疗的范式转移，它通过靶向宿主免疫反应中的关键途径和细胞类型而不是癌细胞，并且已经成功地改善了固体瘤和血液学恶性肿瘤患者的临床结果[3-6]。抗原特异性T细胞受体和辅助受体是激活T细胞的信号的传递所必需的[7]。这些附件受体可增强或抑制TCR介导的信号。辅助受体CTLA-4和PD-1（被激活的T细胞）充当负调节剂，可抑制T细胞响应[8]。通常，“免疫检查点阻滞”一词是指通过使用拮抗单克隆抗体来促进T细胞免疫的治疗策略[9]。免疫检查点抑制剂调节免疫系统，这样做可以沉淀一组独特的副作用，称为免疫相关的不良事件（IRAE）。这些与传统化学治疗剂的毒性不同，由于其免疫机制[10-12]。iraes可以影响皮肤（例如，维多利戈和自身免疫性皮炎）[12]，胃肠道（gi）区域（结肠炎）[13]，肺（肺炎）[14-16] [14-16]，内分泌器官（胸骨炎，甲状腺炎或过度蛋白质肾上腺抑制作用，肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺抑制作用，或抑制性肾上腺肾上腺肿瘤，或不适症状肾上腺炎，垂体炎）[17，18]，肌肉骨骼系统（关节炎，肌炎）[19]，肾脏（肾炎）[20] [20]，肝脏（肝炎）[21]，中枢或周围神经系统（神经性病，脑病，脑炎）[22] [22]，以及眼睛炎炎/IRIPIS/IRIPIS [23] [23];