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小胶质细胞的脑衍生的神经营养因子调节内侧前额叶皮层的神经元发育及其相关的社会行为
小胶质细胞和脑衍生的神经营养因子（BDNF）对于表征关键发育时期的神经塑性至关重要。与内侧前额叶皮层（MPFC）相关的社会行为的经验依赖性发展 - 在小鼠的少年时期具有关键时期。但是，小胶质细胞和BDNF是否影响社会发展尚不清楚。在此，我们旨在阐明小胶质细胞衍生的BDNF对社会行为和MPFC发展的影响。在P21 - p35期间进行社会隔离的小鼠在小胶质细胞中增加了BDNF，并伴随着成年后的社交性降低。此外，过表达小胶质细胞BDNF的转基因小鼠在不同时间点使用多西环素进行调节 - 进行了行为，电生理和基因表达分析。在这些小鼠中，小胶质细胞BDNF的长期过表达受损的社交性和MPFC过度抑制性神经元电路活性。然而，尽管MPFC中的p21归一化社交性和电生理功能将强力霉素归一化，而尽管有提高的社交性，MPFC的后年龄（p45 - p50）的BDNF归一化（p45 - p50）并未归一化。为了评估BDNF在人类社交性中的可能作用，我们分析了人类巨噬细胞中不良的儿童经历与BDNF表达之间的关系，这是小胶质细胞的代理。结果表明，不良的童年经历与M2中的BDNF表达呈正相关，而不是M1巨噬细胞。总而言之，我们的研究证明了小胶质细胞对小鼠经验依赖性社会行为发展的影响，强调了其对MPFC功能成熟的特定影响，尤其是在青少年时期。此外，我们的结果提出了翻译的含义，这表明了巨噬细胞中的BDNF分泌与人类的童年经历之间的潜在联系。
神经元的生物学定义 - ± - 突触核蛋白疾病
帕金森氏病和痴呆症患有路易尸体，目前由其临床特征定义，α-突触核蛋白病理学是确定确定诊断的金标准。我们建议，鉴于生物标志物可以通过使用种子扩增测定法中的CSF进行病理α-突触核蛋白的准确检测（即，错误折叠和汇总），现在是时候重新定义帕金森氏病和痴呆症，将其作为神经元α-核蛋白疾病，而不是临床临床。从临床到帕金森氏病和痴呆症的生物学定义的主要转变利用了工具的可用性来评估人类人类中人类神经元α-突触核蛋白（N-αSyn）的金标准。神经元α-突触核蛋白疾病是由在体内检测到的病理N-αSyn物种（S;第一个生物锚）的存在来定义的，无论存在任何特定的临床综合征。根据此定义，我们建议患有病理N-αSyn聚集体的个体有多巴胺能神经元功能障碍的风险（D;第二个生物锚定）。我们的生物学定义建立了一个分期系统，即神经α-突触核蛋白疾病综合分期系统（NSD-ISS），植根于生物锚（S和D）以及由临床体征或症状引起的功能障碍程度。阶段0–1发生没有迹象或症状，并由SNCA基因（阶段0），单独S（阶段1A）或S和D（阶段1B）中的致病变异定义。临床表现的存在标志着向第2阶段及以后的过渡。第2阶段的特征是微妙的体征或症状，但没有功能障碍。阶段2B – 6阶段需要S和D，功能障碍的特定于阶段。神经元α-核蛋白疾病和NSD-ISS研究框架的生物学定义对于在早期疾病阶段进行介入试验至关重要。NSD-IS将演变为包括在阶段特定功能锚定的数据驱动定义以及在出现的其他生物标志物中的掺入并经过验证。目前，NSD-IS仅用于研究用途；它在临床环境中的应用过早且不合适。
1 HAO-FOUNTAIN综合征蛋白USP7通过新型p53独立的泛素3信号通路4 5
摘要35蛋白质泛素化的精确控制对于大脑发育至关重要，因此，泛素信号网络的破坏36可能导致神经系统疾病。37个去泛素酶USP7的突变导致HAO-Fountain综合征（HAFOUS），其特征是38个发育延迟，智力残疾，自闭症和侵略性行为。在这里，我们报告了39个小鼠前脑中兴奋性神经元中USP7的条件缺失触发了40种表型，包括感觉运动缺陷，学习和记忆力障碍以及侵略性的41个行为，类似于Hafous的临床特征。USP7缺失诱导神经元细胞凋亡的42依赖性肿瘤抑制剂p53。然而，尽管损失了p53，但43个USP7条件小鼠的大多数行为异常仍然存在。引人注目的是，大脑中的USP7缺失44突触蛋白质组和树突状脊柱形态发生独立于p53。综合45蛋白质组学分析表明，神经元USP7相互作用富含与神经发育疾病有关的蛋白质46，并专门鉴定了RNA剪接因子47 PPIL4作为USP7的新型神经元底物。皮质神经元中PPIL4的敲低会损害48个树突状棘的形态发生，表现USP7损失对树突状棘的影响。49这些发现揭示了一种新型的USP7-PPIL4泛素信号传导链接，该联系调节发育中的大脑中的神经元50连通性，这对我们对Hafous和其他神经发育障碍的发病机理51的理解产生了影响。52 53关键字54泛素，去泛素酶，USP7，HAO-Fountain综合征，p53，脑发育，55谷氨酸能神经元，突触，TMT蛋白质组学，PPIL4 56 56 57 58 59 59
常染色体显性阿尔茨海默氏病中的系统蛋白质组学揭示了CSF蛋白在神经元死亡中的数十年和免疫途径
1位精神病学系，华盛顿大学，圣路易斯，63110，美国密苏里州。 2神经基因组学和信息学。 华盛顿大学，圣路易斯，63110，美国密苏里州。 3华盛顿大学医学院神经病学系，美国密苏里州圣路易斯。 4 Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University St Louis, St Louis, MO, USA 5 Department of Pathology and Immunology, Washington University St. Louis, St. Louis, MO, USA 6 Department of Cell Biology and Physiology, Washington University St. Louis, St. Louis, MO, USA 7 Wu Tsai Neurosciences Institute, Stanford University, Stanford, CA, USA 8 Department of Neurology & Neurological科学，斯坦福大学，美国加利福尼亚州斯坦福大学，美国9个神经退行性疾病单位，神经病学部，大学医院德国人Trias i Pujol和德国人Trias i Pujol研究所（IGTP）巴塞罗那，巴塞罗那，西班牙巴塞罗那，西班牙10号，10 Ronald M. Loeb M. Loeb Alzheimer's Disen new Yark New new Yark new Quint new Yark new new new new new new new new new new new new new neke <1位精神病学系，华盛顿大学，圣路易斯，63110，美国密苏里州。2神经基因组学和信息学。 华盛顿大学，圣路易斯，63110，美国密苏里州。 3华盛顿大学医学院神经病学系，美国密苏里州圣路易斯。 4 Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University St Louis, St Louis, MO, USA 5 Department of Pathology and Immunology, Washington University St. Louis, St. Louis, MO, USA 6 Department of Cell Biology and Physiology, Washington University St. Louis, St. Louis, MO, USA 7 Wu Tsai Neurosciences Institute, Stanford University, Stanford, CA, USA 8 Department of Neurology & Neurological科学，斯坦福大学，美国加利福尼亚州斯坦福大学，美国9个神经退行性疾病单位，神经病学部，大学医院德国人Trias i Pujol和德国人Trias i Pujol研究所（IGTP）巴塞罗那，巴塞罗那，西班牙巴塞罗那，西班牙10号，10 Ronald M. Loeb M. Loeb Alzheimer's Disen new Yark New new Yark new Quint new Yark new new new new new new new new new new new new new neke <2神经基因组学和信息学。华盛顿大学，圣路易斯，63110，美国密苏里州。 3华盛顿大学医学院神经病学系，美国密苏里州圣路易斯。 4 Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University St Louis, St Louis, MO, USA 5 Department of Pathology and Immunology, Washington University St. Louis, St. Louis, MO, USA 6 Department of Cell Biology and Physiology, Washington University St. Louis, St. Louis, MO, USA 7 Wu Tsai Neurosciences Institute, Stanford University, Stanford, CA, USA 8 Department of Neurology & Neurological科学，斯坦福大学，美国加利福尼亚州斯坦福大学，美国9个神经退行性疾病单位，神经病学部，大学医院德国人Trias i Pujol和德国人Trias i Pujol研究所（IGTP）巴塞罗那，巴塞罗那，西班牙巴塞罗那，西班牙10号，10 Ronald M. Loeb M. Loeb Alzheimer's Disen new Yark New new Yark new Quint new Yark new new new new new new new new new new new new new neke <华盛顿大学，圣路易斯，63110，美国密苏里州。3华盛顿大学医学院神经病学系，美国密苏里州圣路易斯。 4 Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University St Louis, St Louis, MO, USA 5 Department of Pathology and Immunology, Washington University St. Louis, St. Louis, MO, USA 6 Department of Cell Biology and Physiology, Washington University St. Louis, St. Louis, MO, USA 7 Wu Tsai Neurosciences Institute, Stanford University, Stanford, CA, USA 8 Department of Neurology & Neurological科学，斯坦福大学，美国加利福尼亚州斯坦福大学，美国9个神经退行性疾病单位，神经病学部，大学医院德国人Trias i Pujol和德国人Trias i Pujol研究所（IGTP）巴塞罗那，巴塞罗那，西班牙巴塞罗那，西班牙10号，10 Ronald M. Loeb M. Loeb Alzheimer's Disen new Yark New new Yark new Quint new Yark new new new new new new new new new new new new new neke <3华盛顿大学医学院神经病学系，美国密苏里州圣路易斯。4 Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University St Louis, St Louis, MO, USA 5 Department of Pathology and Immunology, Washington University St. Louis, St. Louis, MO, USA 6 Department of Cell Biology and Physiology, Washington University St. Louis, St. Louis, MO, USA 7 Wu Tsai Neurosciences Institute, Stanford University, Stanford, CA, USA 8 Department of Neurology & Neurological科学，斯坦福大学，美国加利福尼亚州斯坦福大学，美国9个神经退行性疾病单位，神经病学部，大学医院德国人Trias i Pujol和德国人Trias i Pujol研究所（IGTP）巴塞罗那，巴塞罗那，西班牙巴塞罗那，西班牙10号，10 Ronald M. Loeb M. Loeb Alzheimer's Disen new Yark New new Yark new Quint new Yark new new new new new new new new new new new new new neke <
揭示多个神经元种群中并发信号的基序
现代记录技术现在使我们能够从不同大脑网络中不同神经元群体中记录。但是，尤其是当我们考虑多个（超过两个）人群时，需要新的概念和统计框架来表征这些人群中信号的多维，同时流动。在这里，我们开发了一个确定每个潜在维度所描述的人群的子集，（2）这些人群之间信号流的方向，以及（3）这些信号在实验试验内部和整个实验试验中如何演变。我们在模拟中说明了这些特征，并通过将其应用于猕猴视觉区域V1和V2中神经元种群的先前研究的录音来进一步验证该方法。然后，我们研究了与多个Neuropixels探针同时记录的区域V1，V2和V3D区域跨层隔室的相互作用。我们的方法揭示了与视网膜一致性相关的这三个领域的选择性交流的签名。这项工作推进了多个神经元种群中并发信号的研究。
梦想如何组织神经元表示
较高感觉皮层中的语义表示构成了强大而灵活的行为的基础。这些代表的不满是在开发过程中以无监督的方式获得的，并且在有机体的寿命中不断地成为主要的主要主导。预测处理理论表明，这些表示从预测或重建感觉输入中出现。然而，众所周知，大脑会产生虚拟体验，例如在想象力和梦中，超越了以前经验丰富的投入。在这里，我们建议虚拟体验可能与塑造皮质表示的实际感觉输入一样重要。特别是，我们讨论了两种互补学习原则，它们通过虚拟经验的产生来组织表示形式。首先，“对抗性梦”提出，创意梦支持对抗性学习的皮质实现，在这种学习中，反馈和前进途径参与了试图互相愚弄的富有成效的游戏。第二，“对比性的梦”提出，通过尝试通过对比度学习过程将神经元表示与无关因素的不相关因素的不变性与变异因素相关。这些原理与已知的皮质结构和动力学以及睡眠现象学兼容，因此提供了有希望的方向，可以解释超出经典预测性处理范式的皮质学习。
神经元发育基因的遗传改变与胰腺癌肿瘤免疫微环境的变化有关
胰腺癌的每年发病率在全球范围内增加，预计到2040年在美国成为癌症死亡的第二大原因（1）。胰腺导管腺癌（PDAC）约占胰腺癌的90％，是一种侵略性疾病，其特征是惨淡的预后，5年生存率为12％（2）。不良预后可以归因于诊断延迟，侵入性肿瘤性质，频繁转移和对所有常规疗法的高耐药性（3）。PDAC细胞周围的肿瘤免疫微环境（TME）显着决定肿瘤的生长，转移能力和治疗耐药性（4）。此外，累积证据表明神经信号传导，神经调节和神经递质在PDAC的TME和发育中的重要作用（5-7）。2012年，国际癌症基因组学联盟（ICGC）发现PDAC富含轴突引导基因家族遗传改变。这表明神经系统可能参与PDAC癌变，并导致对神经元机制的这一方面的兴趣不断增加（8）。轴突引导家族分子已在血管生成，肿瘤发生和免疫调节中的作用研究（9-12）。semaphorins（SEMA）是轴突引导分子的大型家族，已被认为是神经发育的关键因素，免疫
线1逆转座子驱动人类神经元转录组复杂性和功能多样性
人脑大小和复杂性扩张的基础遗传机制仍然很少理解。长期散布的核元件 - 1（L1）逆转座子是人种类似基因组中遗传性不同的来源，但是它们在生理功能中的重要性及其对人脑进化的贡献在很大程度上是未知的。使用多媒体分析，我们在这里证明了L1促进器在发育中和成年人的大脑中动态活跃。l1s产生数百种开发调节和细胞类型 - 特定的转录本，其中许多被选为嵌合转录本或调节RNA。一个L1衍生的长不编码RNA Linc01876是一个人类特异性转录本，在大脑发育过程中仅表示。CRISPR干扰Linc01876导致脑诊断的大小和神经祖细胞的过早差异降低，这意味着L1在人类特异性的发育过程中。总而言之，我们的结果表明，L1衍生的转录本提供了先前未描述的灵长类动物和人类特异性转录组复杂性，这有助于人脑的功能多样化。
观点：通过结肠类器官-背根神经节神经元共培养研究上皮神经元信号对内脏痛的贡献
腹痛是肠易激综合征和炎症性肠病 (IBD) 的常见症状，影响全球约 20% 的人口 (Grundy 等人，2019 年)。目前的疼痛疗法对肠道内脏疼痛效果不佳，且存在多种副作用，因此需要确定药物开发的新分子和细胞靶点。内脏腹痛的病理生理学通常起源于结直肠区域，涉及多个参与者，包括肠道微生物群、肠道上皮、免疫系统和神经系统，通过肠脑轴在不同层面发挥作用 (Lucarini 等人，2020 年、2022 年；Najjar 等人，2020 年)。从肠道到中枢神经系统的伤害性刺激主要由脊髓传入神经编码，其细胞体位于胸腰椎和腰骶背根神经节 (DRG；Grundy 等人，2019)。内脏疼痛是由肠道内产生的刺激的神经传导和传递改变引起的。目前的证据表明，内脏过敏是一种复杂的现象，由多种机制组成，免疫细胞通过释放不同的介质在结肠传入神经的过敏中发挥作用 (Grundy 等人，2019)。然而，也有报道称疼痛没有任何炎症状态，这表明除了炎症/免疫信号之外，还有其他因素在驱动疼痛的传递/持续。
PCGF1基因破坏揭示了表观遗传机制在肠道神经系统中的神经元亚型规范中的主要参与
图2 PCGF1 CKO小鼠表现出生长停滞和较低的肠道运动。（a）PHOX2B CRE / +（1）和（2）PCGF1 FL / FL； 3周龄时的Phox2b Cre / +小鼠（2）。（b）wt（n = 20），phox2b cre / +（n = 29）和pCGF1 fl / fl之间的生存分析； PHOX2B CRE / +小鼠（n = 26）。（c）WT（黑色条，n = 20），phox2b cre / +（白色bar，n = 26）和pCGF1 fl / fl之间的体重比较；在3和8周龄时，PHOX2B CRE / +小鼠（灰色条，n = 13）。（d）在3周龄的PHOX2B CRE / +（n = 8）和PCGF1 FL / FL之间进行总胃肠道转运时间（GITT）分析； phox2b cre / +小鼠（n = 9）。（e）3周龄的PHOX2B CRE / +（n = 8）和PCGF1 fl / fl之间的粪便重量比较； phox2b cre / +小鼠（n = 6）。（f）3周 - 旧的phox2b cre / +（n = 8）和pcGF1 fl / fl之间的粪便水含量； phox2b cre / +（n = 6）。使用对数秩检验进行了生存分析，并由Kaplan - Meier图显示。使用未配对的t检验显示统计分析的结果为平均值±SEM。